121-44-8 / 如何选择缚酸剂 ？以三乙胺与二异丙基乙胺为例

在工艺开发过程中，碱作为一类试剂是不可或缺的，根据功能性分类，上一篇已经做了小结，这一篇我们具体来说说三乙胺与二异丙基乙胺的比较和选择，这两个碱基本上是应用最广泛的两种碱。

三乙胺是一种弱碱，其pka（共轭酸）为10.75，常用做缚酸剂。

三乙胺除了做普通的缚酸剂外，还有两个组合。一个是三乙胺与氯化镁组合，可以运用于具有β-羰基官能团的反应，氯化镁与两个羰基络合，增加羰基的吸电子能力，三乙胺拔除两个羰基之间α氢，代替更强的碱。如下面两个方程式。

这个过程需要有一定量的水参与，原位生成氢氧化锂。

对于另外一个碱二异丙基乙胺其pka与三乙胺相近，碱性相当，但是结构相对更稳定一些。在很多合成过程与三乙胺可以互换，对反应基本不影响。那么两者的主要差异在哪儿呢？

一：稳定性，在酰基化反应过程做缚酸剂时，三乙胺易于酰基发生酰基化反应，同时脱去一个乙基。而二异丙基乙胺相对较为稳定。

二：相应盐的溶解性，如三乙胺的盐酸盐，一般不溶于有机溶剂，如果产品也在反应溶剂中析出的话吗，就会得到三乙胺盐酸盐与产品的混合物。而二异丙基乙胺的盐酸盐或醋酸盐在很多溶剂中是可以溶解，此种情况下直接过滤即可得到产品。如果产品易溶于反应溶剂，那么此时选择三乙胺做缚酸剂，即可与产品分离。

在4，6-dichloro-5-methoxypyrimidine 19和哌嗪20的胺化反应中，使用DIPEA做碱能够得到想要的产物21，并且产物21从混合液中直接结晶析出，其产率为85%，纯度100% 。副产物DIPEA·HCl在过滤后仍然保留在母液中。但是，使用Et₃N做碱的时候，产物21会被Et₃N·HCl污染，因为Et₃N·HCl在乙腈中的溶解度很差。

所以选择缚酸剂的碱应考虑以下四个方面：

1、碱性 足够的碱性与质子酸生成稳定的盐

2、稳定性 有机碱易发生酰基化和烷基化。

3、在反应溶剂中的溶剂型，与产物分离的简便性。

4、如果温度较高，还应考虑沸点。