60940-34-3 / 依布硒的作用

背景及概述^[1][2]

依布硒(1,ebselen),化学名2-苯基-1,2苯并异硒唑-3(2H)-酮,是80年代初由日本第一制药公司和德国Nattermann公司开发的一种新型抗炎药物[1]。该化合物在体外具有硒酶GSH-Px样活性,由于它能选择性抑制5-脂氧合酶,使LTB4减少,因而在体外多种炎症模型中表现出极好的抗炎活性[2],且没有非甾体抗炎药的胃肠道刺激作用,尤其是该药毒性极低(LD50>6810mg/kg,po,小鼠),现已进入三期临床。

理化性质及结构^[1]

依布硒是一种小分子抗氧化剂,易于参加各种氧化还原反应,能清除机体内过多的过氧化物,阻断产生自由基的链式反应,因此可治疗多种疾病,维持机体的正常生理功能。长期以来,人们普遍认为依布硒在体内主要通过模拟谷胱甘肽过氧化物酶的反应机制发挥作用。然而,近来的研究表明依布硒在体内更趋向于通过硫氧还蛋白还原酶和硫氧还蛋白反应系统来发挥作用。

药理作用^[2]

1.抗炎与免疫调节

体内的过氧化物等物质不能及时被有效清除时,便会产生多种炎症,引起免疫功能紊乱。低毒性的依布硒在体内可有效清除H2O2和脂质过氧化物等物质,抑制白三烯B4(leukotrieneB4)与烟酸的合成,从而阻断O2等过氧化物质大量生成。依布硒还可抑制细胞内Ca2+的释放,阻止多核粒细胞粘附于内皮,并抑制淋巴细胞有丝分裂,维持体内正常的免疫功能。

2.抑制病理条件下的细胞凋亡

细胞凋亡是一种细胞死亡的特殊形式,近年来在生物学和医药学领域受到广泛的重视。剂量低至0.05Gy的放射性辐射,或给予细胞毒性物质(如烷化剂),可以引起淋巴细胞凋亡。研究表明,放射性辐射诱发的淋巴细胞生物膜的脂质过氧化可能是导致细胞凋亡的重要原因,依布硒可有效阻止细胞的辐射损伤而抑制其凋亡。因此,在细胞放射损伤前、损伤过程中和损伤后给予依布硒可达到防治的作用。用细胞存活率、低二倍体DNA形式和磷脂酰丝氨酸外显法检测证实,依布硒(50mmol·L-1)抑制氮芥诱导的小鼠淋巴细胞凋亡呈剂量依赖性关系,但对于细胞的自发凋亡没有抑制作用,这显示了依布硒对不同方式引起的细胞凋亡的抑制作用具有选择性,即抑制病理条件下的细胞凋亡。

3.维持心血管的正常功能

维持肝脏正常生理状态氧化及抗氧化的平衡对于维持需氧有机体的正常生理状态是至关重要的。氧化应激可以诱发乙醇性肝损伤组织中的一系列恶性循环效应,依布硒可以抑制其产生,消除炎症及氧化应激作用,减弱乙醇对细胞的破坏作用。从作用机制上看,依布硒降低由乙醇激活的转录因子NF-κB活性是保护肝脏作用的关键步骤。依布硒还可维持肝脏血清中多种酶的正常水平,保证肝脏正常的药物代谢功能。

抵御胃粘膜损伤依布硒可以抵御多种体内、外环境因素诱导的胃粘膜损伤,包括阿司匹林、二氯芬酸、盐酸、乙醇和化合物48/80的作用,及溺水应激性和局部缺血再灌注性损伤等,其机制可能与依布硒抗脂质过氧化作用有关。治疗肺部疾病在无症状的哮喘病人气道中,炎症在发病中被认为起重要作。给予超过10mg·kg-1的依布硒可以有效抑制迟发性气道反应,但任何剂量的依布硒对激发性气道反应均无作用。依布硒可有效治疗以中性粒细胞炎症为主要特征及以肿瘤坏死因子和白介素1β为主要代谢产物的肺部疾病。

制备^[2]

依布硒的合成方法主要有以下三种:

1. 以N-苯基苯甲酰胺为起始原料,通过n-BuLi使其邻位锂化生成C-Li键,然后让Se原子插入C-Li键形成双阴离子化合物,最后通过适当的氧化剂氧化闭环得到依布硒。以Br2或I2为氧化剂时闭环收率低于20%,采用FeCl3时闭环收率提高到42%,使用CuBr2时收率进一步提高到63%。
2. 以2,2′-二硒化双苯甲酸为起始原料,经多步反应得到取代2-甲硒基苯甲酰胺,经PCl5闭环、水解得到依布硒。
3. Lesser和Kamigata等以2,2′-二硒化双苯甲酸为起始原料,通过SOCl2使二硒键裂解,形成中间体3,然后与苯胺反应闭环得到依布硒。

主要参考资料

[1]孙青(龙/天), 刘超美, 吴秋业, 张大志, & 沈晓兰. (2003). 依布硒林的合成. 第二军医大学学报, 24(4), 459-460.

[2] 谈冶雄, 李万亥, 姚真真, 姜远英, 万兴旺, & 黄矛. (1999). 依布硒啉对四氯化碳及内毒素+d-氨基半乳糖致肝损伤的保护作用. 药学学报, 34(2), 99-102.

[3] 韩秀丽, 李红萍, 马晓建, & 陈俊英. (2004). 依布硒的合成. 中国医药工业杂志, 35(7), 391-392.