111196-81-7 / 2-氯-5-乙基嘧啶的应用

背景及概述^[1]

2-氯-5-乙基嘧啶可用于制备小分子口服GPR119激动剂MBX-2982。G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂已经成为口服抗糖尿病药物研发的一个新热点。此类激动剂的作用机制是:当GPR119被激动后，与其偶联的G蛋白α亚基与β、γ亚基解离，并分别介导细胞内不同的细胞通路，刺激腺苷酸环化酶，导致细胞内环腺苷酸(cAMP)水平升高和cAMP依赖性蛋白激酶A(cAMPdependentproteinkinaseA，简称PKA)活化，引起一系列级联反应，从而促进胰岛素的释放。

应用^[1]

2-氯-5-乙基嘧啶制备小分子口服GPR119激动剂MBX-2982的路线如下：

4-(1H-四氮唑-1-基)苯酚(4)的合成

将4-氨基苯酚20g(0.183mol)、原甲酸三乙酯31mL(0.183mol)加到冰醋酸120mL中，80℃反应1h。冷却至室温，分批缓慢加入叠氮化钠35.8g(0.551mol)，升温至80℃反应6h。反应毕，冷却至室温，抽滤，水洗，得黑色固体，乙醇重结晶，得白色固体(4)25.7g，收率86.7%(文献:收率83.0%)。HPLC面积归一化法检测纯度为99.54%。MS(ESI)m/z:161.0［M－H］－。

4-［4-［4-(1H-四氮唑-1-基)苯氧甲基］噻唑-2-基］哌啶-1-甲酸叔丁酯(5)的制备

将化合物410g(62mmol)、无水碳酸钾25.7g(0.186mol)、4-(4-氯甲基噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3)21.6g(68mmol)加入到乙腈70mL中，回流反应8h。反应毕，冷却至室温，抽滤，浓缩滤液，将残余物倒入150mL水中，搅拌，析出固体，抽滤，少量乙醇洗涤(以除去未反应的原料)，抽滤，得到棕色固体(5)20.6g，mp145.0～146.0℃，收率75.6%(文献:收率75.8%)。HPLC面积归一化法检测纯度为98.94%。MS(ESI)m/z:465.0［M+Na］+。

5-乙基-2-［4-［4-［4-(1H-四氮唑-1-基)苯氧甲基］噻唑-2-基］哌啶-1-基］嘧啶(MBX-2982)的制备

将化合物64.0g(12mmol)、N，N-二异丙基乙胺12.2mL(71mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(7)1.6mL(14mmol)加入到异丙醇80mL中，回流反应48h。反应毕，冷却至室温，抽滤，乙醇洗涤，甲醇重结晶，得4.2g白色固体MBX-2982，mp150～152℃，收率80.6%(文献［3］:收率78.0%)。HPLC面积归一化法检测纯度为98.91%。MS(ESI)m/z:449.2［M+H］+。

参考文献

[1]丁璐,罗唐,宋开镇,宫平,韩静.G蛋白偶联受体119激动剂MBX-2982的合成[J].中国药物化学杂志,2012,22(05):356-359.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2012.05.006.