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【概述】
头孢泊肟酯(cefpodoximeproxetil,CPDX-PR)系第3代口服头孢菌素,1990年在日本首次上市,其结构特征是头孢骨架7位连有甲氧亚氨噻唑基,3位连有甲氧甲基,4位羧酸上有proxetil基。CPDX-PR为头孢泊肟(cefpodoxime,CPDX)的前体药物,本身无抗菌活性,口服后经肠道吸收,在肠壁被非特异性的酯酶水解成CPDX而发挥抗菌活性。CPDX通过与特异性青霉素结合蛋白1A,1B,2和3的作用,引起异常的细菌细胞壁合成和细胞溶解。CPDX有广谱而强大的抗菌作用,广泛应用于呼吸道、泌尿道、妇产科感染性疾病和化脓性中耳炎等的治疗。
【理化性质】
头孢泊肟酯为白色至淡黄色，微有特殊臭味或无臭，味苦的粉末；头孢泊肟酯极易溶解于甲醇或乙腈中，易溶于无水乙醇中，几乎不溶于水中。
【作用机制】
头孢泊肟酯为先锋霉素类抗生素，体内抗菌作用(包括G+和G-)显著，通过与特异性青霉素结合蛋白1A，1B，2和3结合，干扰细菌细胞壁合成。头孢泊肟酯在体内具有强大抗菌活性，临床上常用于治疗呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织感染。头孢泊肟酯对柠檬酸杆菌属、肠杆菌属、克雷白氏杆菌属、摩根氏菌属、变形杆菌属、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、志贺氏菌属等属于肠杆菌科中的G-体外抗菌作用显著。在治疗耐青霉素的埃希菌属细菌引起感染时，头孢泊肟酯和头孢泊肟的联合应用药效优于单独使用头孢泊肟酯；青霉素敏感或凝固酶阴性葡萄球菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、耐青霉素型葡萄球菌、华纳葡萄球菌、A型链球菌、B型链球菌、C型溶血链球菌、G型溶血链球菌、耐青霉素型链球菌等对头孢泊肟酯敏感。
【药理作用】
CPDX对多数革兰阳性菌、革兰阴性菌均有抑制及杀死作用,并对多种β-内酰胺酶具有高度稳定性。 1.体外抗菌作用 科学家经研究后设定,抗菌活性浓度(MIC90)在≤2 mg·L-1、2～8mg·L-1之间以及≥ 8mg·L-1时分别表示细菌对CPDX敏感、中度敏感和耐药。CPDX与其它第3代口服头孢菌素的MIC90比较见表1。
表1为CPDX与其它第3代口服头孢菌素的MIC90(mg·L- 1)比较
2.体内抗菌作用 研究表明,对金黄色葡萄球菌、化脓链球菌和肺炎链球菌,CPDX- PR对败血症小鼠的保护作用远强于头孢克肟,对前2种菌弱于头孢克洛和阿莫西林;同时对大肠埃希杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌和粘质沙雷菌,CPDX- PR强于头孢克洛和阿莫西林,稍弱于头孢克肟。
3.细菌耐药性 研究显示,我国临床分离的致病菌无论是革兰阳性菌还是革兰阴性菌,对CPDX的耐药率都最低,与第3代头孢菌素的头孢克肟相比,革兰阳性菌对头孢克肟的耐药率明显高于CPDX。
4.杀菌活性 CPDX对肠杆菌科细菌(包括产β-内酰胺酶菌株)的杀菌浓度为最低抑菌浓度(MIC)的1～4倍,对粘质沙雷菌的杀菌浓度为MIC的8倍,对化脓链球菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌菌株的杀菌浓度为MIC。另有研究报告对临床分离到的10株金黄色葡萄球菌的杀菌浓度在MIC的16倍以上,此点有待考察。CPDX浓度≤MIC的4倍时,6h内能杀死99.9%的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌株);当浓度为MIC的4～16倍时,培养7h后能杀死99.9%的金黄色葡萄球菌菌株,培养4h能杀死99.9%的肺炎克雷伯菌和大肠埃希杆菌。培养24h则上述细菌均不再生长。 CPDX广泛分布于整个上、下呼吸道组织,也分布于生殖泌尿道、生殖组织及液体中。
单次口服200mgCPDX-PR后,在头和颈部组织中的平均CPDX浓度高于多数常见呼吸道病原菌所需的MIC90。6h和12h射出的精液中,药物的中位数浓度分别为0.49mg?L-1和0.14mg?L-1。在前列腺肥大患者的前列腺中也有分布,3h和6h的浓度分别为0.68μg?g-1和0.36μg?g-1。6～12h,胆汁中CPDX浓度为1.24～3.00mgL-1。单次口服100mg后,在扁桃体组织中所达到的CPDX浓度至少有7h是高于化脓链球菌所需的MIC90。7h时扁桃体组织内的药物浓度是血浆浓度的24%。2～4h,皮肤组织内的药物浓度为0.08～0.68μg?g-1,是血浆药物浓度的6%～34%。乳汁中药物分布较少,2h内测不出浓度,4～6h浓度为0.05～0.13mg?L-1。
【药代动力学】
1.吸收 CPDX-PR口服后吸收率高达50%,明显高于其他口服头孢菌素,如头孢呋辛酯为30%～40%,头孢克肟为20%～30%。其血浆浓度与应用剂量相关,在儿童中,单剂量应用6mg?kg-12h后达Cmax,约为3.7～5.5mg?L-1,8h平均浓度高于0.5mgL-1。儿童中尚无多剂量应用的相关报道。健康成年人单剂量应用的药动学参数和多剂量应用相似,单剂量口服200mg,2～3h后达峰浓度Cmax,约为2.1～3.1mg?L-1。单剂量1次给药100～800mg后,吸收T1/20.52～1.0h,吸收延迟时间0.3～0.4h,最终T12β2.1～3.2h。在100～400mg范围内,CPDX-PR药动学参数呈线性特征,400mg以上呈剂量相关性;多剂量给予100,200,400mg,每日2次,首次给药即达稳态,药物蓄积很小,药动学参数呈剂量相关性。 食物能促进药片的溶解,增加成年人对CPDX-PR片剂的吸收程度,使应用CPDX-PR后的Cmax和AUC分别增加15%～24%和21%～33%,但不影响吸收速率;食物对CPDX-PR溶液在儿童中的吸收无明显影响。食物的影响与食物组成无关。 胃肠pH值亦可影响CPDX-PR的吸收。同时应用降低胃酸浓度的药物如雷尼替丁、碳酸氢钠或氢氧化铝等可使CPDX-PR生物利用度降低,使Cmax和AUC下降;五肽胃泌素等提高胃酸浓度的药物有利于CPDX-PR吸收。影响胃能动性药物对CPDX-PR的吸收程度无影响。由于可以破坏β内酰胺环,粘液溶解药物乙酰半胱氨酸可以降低CPDX-PR的吸收及其抗菌活性。CPDX-PR与丙磺舒合用后,Cmax可以提高20%,AUC增大31%,Tmax及T12β亦相应延长,UR降低。钙离子拮抗剂如硝苯地平和地尔硫等可以改变肠壁运动和内脏血运,但对CPDX-PR的药动学参数无明显影响。
2.分布 口服头孢泊肟酯后药物会分布到机体组织和体液中。通过人类剂量均衡研究，在对血浆进行平衡透析时检测了头孢泊肟酯的血浆蛋白结合率。在这项研究中，血浆蛋白结合率测定范围在18%到23%，并且结合度并不依赖于血浆中头孢泊肟浓度（0.1mg/L到7.1mg/L）。在独立临床研究中，头孢泊肟血浆蛋白结合率大约为30%和40.9%。服用200mg或400mg头孢泊肟酯后，从血浆渗透到皮肤水泡液和非炎症型积液的头孢泊肟浓度很高。这种高渗作用通过渗出液（皮肤水泡液和非炎症型积液）和血浆药液峰浓度Cmax比值反应出来，分别为71%和81%；亦可通过AUC值得到反应，皮肤水泡液与血浆AUC比值为90%~101%，非炎症型积液AUC比值为104%。头孢泊肟酯的高水平的皮肤分布作用体现在其皮肤渗出液药物水平高于皮肤病原菌链球菌和葡萄球菌的MIC90。 口服200mg头孢泊肟酯3~12h后，其在肺组织和胸膜液的分布水平高于许多呼吸道病原菌的MIC90。独立研究表明，头孢泊肟可快速渗透支气管粘膜，支气管粘膜和血浆药物浓度比在服药1~2h时可达0.56；临床研究表明，大多数病人服药至少4h后药物组织分布水平高于常见呼吸道病原菌的MIC90。口服100mg头孢泊肟酯后，头孢泊肟可快速扩散到扁桃体，服药4h后达到扩散平衡，且药物浓度高于化脓性链球菌MIC90的时间可维持数小时。口服200mg的头孢泊肟酯，在孕妇体内仅能观察到低水平的头孢泊肟。口服4h后仍检测不到药物（检测限0.06mg/L），服药后6h检测到药物峰浓度为0.08mg/L。
3.代谢与排泄 CPDX-PR经口服后被水解释放出CPDX,参与体内循环。未被吸收的部分被肠道细菌分解,由粪便排出。CPDX在人体内很少代谢,在成人中静脉应用CPDX的钠盐100mg后,24h内约有80%的药物以原形从尿液中排出。儿童中药物的血浆T12β约为1.7～3.3h,健康成人中的T12β为2.1～3.6h,中、重度肾功能衰竭病人可达5.9h和9.8h,终末期肾病病人延长到26.4h。CPDX-PR水解后的酯部分生成异丙醇、CO2和乙醛,异丙醇在体内被代谢成丙酮,继而多半生成CO2排出,一部分通过三羧酸循环进入机体。CPDX主要从尿中以原形排出,胆汁、粪便为次要途径。服用100～800mgCPDX-PR,CPDX尿回收率24%～41%,排泄程度随剂量增加而降低,饭后服药比空腹时尿回收率高。研究表明CPDX的排泄主要包括肾小球的渗透和肾小管分泌。因此肾功能可以影响药物的排泄,药物的排泄率和肾脏的肌酐排泄相关。
4.消除 50mg~800mg剂量的头孢泊肟肾消除率在60.7mL/min~158mL/min，相同剂量的体清除率在238mL/min~309mL/min。
【制备方法】
1.1-氯乙基氯甲酸酯(4) 3(45g，0.17mol)于搅拌下加至二氯甲烷(60ml)中，溶解后冰盐浴冷却下滴加吡啶(2ml)与二氯甲烷(20ml)的混合物，滴入乙醛(17.65g，0.4mol)，0℃以下反应20h，同温减压抽气1h(抽除的气体经碱液吸收)，残留液于20℃减压蒸除二氯甲烷，继续收集60～70℃/8kPa馏分(文献[3,4]：bp119～140℃)，得无色液体4直接投入下步反应。
2.1-氯乙基异丙基碳酸酯(5) 4(38g，0.266mol)和异丙醇(24.3g，0.404mol)于搅拌下加至二氯甲烷(80ml)中，0℃以下滴入吡啶(25.8g，0.327mol)，滴毕室温搅拌30min。反应液依次用5％硫酸氢钾溶液洗至pH3～4、水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物继续减压收集84～85℃/5kPa馏分，得无色液体5。
3.1-碘乙基异丙基碳酸酯(2) 5(41.7g，0.25mol)、碘化钠(45g，0.3mol)和18-冠醚-6(2g，0.0075mol)加至甲苯(380ml)中，110℃反应4h，冷却至10℃，依次用5％硫代硫酸钠溶液(150ml)、20％盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得无色液体2。
4.头孢泊肟酯(1) 头孢泊肟(48.6g，0.117mol)于搅拌下溶于二甲基乙酰胺(DMA，360ml)中，0℃缓慢加入2(36.13g，0.14mol)和三乙胺(14.2g，0.14mol)，搅拌30min，加入乙酸乙酯(600ml)，过滤，滤液依次用稀盐酸、5％碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，残留液经硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚)分离纯化，收集所需部分，蒸除溶剂，干燥后得1。
图1为头孢泊肟酯的合成路线
【应用】
1.上呼吸道感染； 2.下呼吸道感染； 3.生殖泌尿感染； 4.儿科感染。
【不良反应】
本品耐受性良好,治疗剂量下不良反应发生率4%～15%,最常见不良反应是腹泻、胃痛、恶心呕吐等胃肠道反应。少数患者见有淋巴腺肿胀、发烧,偶见的不良反应有伪膜性结肠炎,念珠菌病,瘙痒,血小板、粒细胞减少,嗜酸白细胞增多,肝肾功能异常。3338例患者服用推荐量CPDX-PR100～400mg?12h-1,无一例出现与药物毒性有关的死亡或永久性伤残。其中,81例(2.4%)患者因可能与药物毒性有关的不良反应而停药(大多系因腹泻而停药)。不良反应发生率与剂量有关,在口服CPDX-PR100～400mg?12h-1,疗程7～14d的多中心大规模临床试验中(204～762例),不良反应发生率约8%～19%。而单剂量200mg的发生率仅为4.7%。不良反应事件大多为轻至中度反应。继轻至中度胃肠道不良反应后出现的皮肤不良反应(皮疹、荨麻疹、瘙痒)较常见于服本品10mg?kg-1?d-1的儿童。我国报告122例患者口服100～200mg?12h-1,疗程7～14d的不良反应少而轻,发生率为7.4%,主要为消化道反应,其中轻度恶心5例、头晕2例、腹泻和舌炎各1例。
【主要参考资料】
[1]王春琴. 头孢泊肟酯胶囊的制备及质量标准研究[D].山东大学,2014.
[2]邵长周,瞿介明,何礼贤.第3代口服头孢菌素——头孢泊肟酯[J].中国新药与临床杂志,2004(11):746-750. [
3]葛楠,全丹.头孢泊肟酯的研究进展[J].中国药房,2009,20(32):2548-2550.
[4]姚元海,刘爱民,陈经伟.头孢泊肟酯的合成[J].中国医药工业杂志,2008(02):90-92.