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地诺孕素(dienoest)是近几年新上市的一种选择性黄体激素类药物,可通过特异性结合乙烯去甲睾酮和孕酮衍生物,发挥稳定子宫内膜组织的作用。有研究发现,肿瘤坏死因子(TNF)。和白细胞介素(IL-8)在子宫内膜异位症患者体内有升高趋势。地诺孕素虽已有多项临床试验证实其可有效安全的缓解子宫内膜异位性疼痛,但其作用机制尚不十分清楚。
地诺孕素是一种混合孕激素,同时具有19-去甲睾酮衍生物和孕酮衍生物的双重性质;因此其兼备了天然和合成孕激素的药理学优点,具有很高的孕激素活性。Harada等进行的一项大型随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示,地诺孕素2mg/d服用24周后,其改善子宫内膜异位症相关下腹痛、腰痛及性交疼痛等症状的疗效与布舍瑞林相当,但引起阴道流血、骨密度降低等不良反应率明显降低,且耐受性更佳。在对比低剂量地诺孕素和达那哩对子宫腺肌病患者的长期疗效时,研究者发现1ml/d的地诺孕素对子宫腺肌病有良好疗效,且对于达那哩引起高红细胞血症不良反应的患者,地诺孕素是较佳的替代性激素类药物。
本研究也发现,地诺孕素可显著改善子宫腺肌症的痛经症状及其他相关症状,并显著提高患者的生活质量。目前对于地诺孕素作用机制的研究尚处于初步阶段,有研究者发现,地诺孕素可通过降低异位内膜间质细胞中抗凋亡基因 NF-KB , Bcl-2和Bcl-XL的表达,发挥诱导异位内膜间质细胞凋亡的作用。而这些凋亡基因在免疫监视和免疫调节网络中扮演着重要的角色,且与某些细胞因子的表达密切相关。本研究观察到,地诺孕素对TNF-B和IL-8表达的具有显著的下调作用,这提示地诺孕素不仅在基因水平诱导异位内膜间质细胞的凋亡,也通过调节TNF-B和IL-8的表达抑制子宫腺肌症异位病灶中内膜组织的粘附和种植,减少局部新生血管的形成,从而达到缓解症状、延缓病情发展的目的。
子宫内膜异位症临床多表现为子宫内膜组织生长异位,往往伴有不孕不育、痛经、盆腔疼痛等症状。有调查发现,针对育龄女性人群而言,为临床常见病与多发病。该病病因复杂,病理类型多,临床表现具有多样性及多变性,发病机制尚未完全清晰,由于其伴有复发性、侵袭性,恶变潜能大,故往往被认为为良性癌。地诺孕素为混合型孕激素,亦为临床上较为常见的一种新型避孕药物,药理学特征明显,能有效改善子宫内膜异位症疼痛,作用与醋酸亮丙瑞林类似,但耐受性、安全性值得肯定。加拿大卫生部已批准地诺孕素可用于妇女子宫内膜异位相关骨盆疼痛的治疗,该药物可阻滞雌二醇对子宫内膜组织的刺激,缓解骨盆疼痛,已成为一种新型子宫内膜异位治疗药物。
本研究结果显示异位地诺孕素组经地诺孕素治疗后Bcl-2, NF-B,Bcl-XL, p21Waf1/Cipl,p16INK4a蛋白表达水平及mRNA表达水平均较正常地诺孕素组、异位对照组低,细胞凋亡率较正常对照组、正常地诺孕素组及异位对照组高,表明地诺孕素主要经Bcl-2,NF-rcB,Bcl-XL,p21Waf1/Cipl,p16INK4a因子及NF-rcB通路途径发挥治疗子宫内膜异位症的作用,对子宫内膜异位症疗效确切。NF-rcB信号转导通路在该病病理中具有介导作用,NF-rcB因子于真核细胞中广泛存在,以异源或同源二聚体为主要形式,与其抑制物构成复合物,在胞浆中为非活性状态,刺激后易变至活性状态,激活后NF-rcB- IkBs复合物中NF-rcB解离,侵入细胞核,结合靶基因,促使转录启动。成活细胞中NF-rcB抗凋亡效果明显,研究发现,在子宫内膜异位囊肿基质细胞中核因子NF-B活性存在增加现象,抗凋亡效果明显。地诺孕素经Bcl-2,NF-rcB,Bcl-XL,p21Waf1/Cipl,p16INK4a等因子及NF-rcB通路途径阻滞卵巢巧克力囊肿间质细胞增殖,抑制DNA合成,下调抗凋亡因子,阻滞囊肿间质细胞周期,促使其凋亡,最终达到调节患者临床症状,改善其预后的目的。
综上,地诺孕素治疗子宫内膜异位症疗效确切,值得临床借鉴。
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