65928-58-7 / 地诺孕素的药理学特性

地诺孕素(Dienogest)，化学名:17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，可用于治疗子宫内膜异位症。通常成人每天2mg，分两次服用，从月经周期的第2~5天开始。

1995年地诺孕素和炔雌醇复方制剂(2mg+0.03mg)作为避孕药在德国上市，2007年在澳大利亚上市，商品名Valette。

2001年地诺孕素与雌二醇戊酸酯的复方制剂(含地诺孕素2mg和雌二醇戊酸酯1或2mg)由先灵公司在德国上市，用于妇女绝经一年以上雌激素缺乏的激素替代疗法。2002年在丹麦、法国、比利时等欧洲国家上市，商品名Climodien。

2007年地诺孕素片剂(1mg)在日本上市，用于治疗子宫内膜异位症。

2008.3.31拜耳医药申请戊酸雌二醇地诺孕素片(五相)进口临床，目前正制定审评计划。

药理学特性

地诺孕素是一种混合孕激素，同时具有天然和合成孕激素的药理学优点。地诺孕素有很高的孕激素活性，其口服半有效剂量为0.11mg/kg。地诺孕素的内分泌药理学特性非常理想，它因仅结合于孕激素受体，故无雌激素、抗雌激素和雄激素活性，抗促性腺激素作用(抑制促卵泡激素和黄体激素的分泌)亦很弱。口服地诺孕素抑制正常行经妇女排卵的最低有效剂量仅1mg/天。地诺孕素抑制排卵的作用主要是通过其外周机理如抑制预排卵和卵巢17β-雌二醇峰等，而非影响促性腺激素分泌的中枢机理来实现的。正常行经妇女在接受口服地诺孕素2mg/天治疗期间，她们的血清黄体酮被降至不排卵水平，但血清促卵泡激素和黄体激素水平却未受到多大影响。

从排卵抑制剂量(mg/天)对于宫内膜转换剂量(mg/月经周期)之比看，醋酸炔诺酮、左炔诺孕酮和孕二烯酮为l，去氧孕烯和诺孕酯为3，醋酸环丙孕酮和醋酸氯地孕酮为5~7，地诺孕素则高达l7。地诺孕素显现出一种明显的以外周作用为主的特性，与天然产生的黄体酮相似，对子宫内膜有益。

地诺孕素还具有一定的抗雄激素活性。改进的Hershberger法对睾丸素治疗的性腺切除雄鼠进行检测，结果发现地诺孕素的抗雄激素活性大于醋酸氯地孕酮而约为醋酸环丙孕酮的40%。正常行经妇女经口服地诺孕素2mg/天加炔雌醇30μg/天治疗3个月经周期(每月经周期前21天用药，随后停药7天)后，她们的血清雄烷二醇葡萄糖醛酸化物水平可较基线减少38%，血清总睾酮水平减少17~40%，游离睾酮水平减少48~54%，去氢表雄酮硫酸酯水平减少51%。

地诺孕素不与甾体转运蛋白结合，不影响正常行经妇女的血清催乳激素、皮质醇结合球蛋白和性激素结合球蛋白水平。地诺孕素也没有糖皮质激素和盐皮质激素活性，但抗增生作用已为体内、外实验所证实。

药理机制

口服地诺孕素吸收完全且迅速，绝对生物利用度大于90%，达到最大血清和血浆浓度的时间分别约为2和l~2小时。在血浆中，约10%的地诺孕素以游离形式存在，此生物活性部分的比例较之黄体酮(0.5~4%)相比是相当高的。血浆中另90%的地诺孕素则与血浆白蛋白结合。

地诺孕素主要通过芳香化和11β-羟基化被代谢，代谢物在给药24小时内即自尿中迅速消除。地诺孕素的血浆半衰期较其它孕激素短，仅6.5~l2小时，故每天给药亦无蓄积性，此性质也较左炔诺孕酮更优。

副作用

主要副作用是不规则阴道流血，但是随着用药时间延长，副作用缓解，出血的频度和强度逐渐减轻，患者可以耐受。其他副作用还包括头痛、便秘、乳房不适、恶心、易激惹等，但这些副作用被认为不严重。在结束治疗后一段时间内患者可恢复正常月经。