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2247-88-3 / 3-氟-4-氨基吡啶的制备方法

背景及概述[1]

3-氟-4-氨基吡啶是合成多种新药的重要中间体,它是合成转化生长因子-β抑制剂的中间体,也是合成凝血酶抑制剂的中间体。

3-氟-4-氨基吡啶的制备方法

制备[1]

在一个250ml的反应瓶中,加入60ml无水甲苯,5.7g二异丙胺,冷却至-25℃,滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂,将反应液保持在-30~-25℃反应1.5小时后,冷却至-70℃,加入5.0g 3-氟吡啶,在-70℃下反应3小时,缓慢通入二氧化碳气体,反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3~5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45度干燥24小时得6.1g产品3-氟-4-吡啶甲酸,产率85%,纯度98%。

在一个250ml的反应瓶中,加入25ml氯化亚砜和5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸。加热反应液至回流。反应回流6小时。将反应冷却到室温,减压蒸除过量的氯化亚砜。在0~20℃向反应瓶中加入50ml 25%氨气/四氢呋喃溶液。室温搅拌2小时。蒸除过量氨气和溶剂的黄色固体。加入50ml石油醚,并搅拌1小时。过滤得3.8g淡黄色固体产品3-氟-4-吡啶甲酰胺,收率76%,纯度97%。

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml水和5.4g氢氧化钠。冷却反应液至0~5℃。像反应液递加4.7g液溴。滴加完毕在0~5度搅拌2小时。向反应瓶中加入5.0g 3-氟-4-吡啶甲酰胺。在0~5℃搅拌2小时,至固体全部溶解。加热反应液至85℃。反应在85℃保温6小时。反应液冷却到室温。向反应瓶中加入50ml乙酸乙酯提取产品。分出有机层,水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层。干躁并蒸除溶剂的3.0g淡棕红色固体粉末产品4-氨基-3-氟吡啶,收率81%,纯度96%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.17(d,J=3.0,1H),8.03(d,J=5.4,1H),6.64(m,1H),4.28(br s,1H).

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200910057083.7 一种3-氟-4-氨基吡啶的合成方法