56-12-2 / 氨酪酸的制备

【背景及概述】^[1][2][3]

氨酪酸 (γ-氨基丁酸，G A BA ) 是中枢神经系统最主要的抑制性递质，其在大脑 中的水平异常与多种神经和精神疾病，如癫痫、焦虑、抑郁、疼痛、老年痴呆等有关。G A BA 的作用是降低神经元活性，防止神经细胞过热。各类惊厥的发生几乎都与脑内 G A BA 减少有关。 抑制 GA BA 合成酶 (谷氨酸脱羟酶) 使 GA BA 合成减少或阻断 GA B A 与受体结合，影响其抑制作用的发挥都可诱发惊厥的发生。反之，抑制 G A BA 的降解酶以减少 G A BA 的降解，增加 G A BA 的含量，或给予安定类药物通过变构性调节加强 GA BA 与受体结合，都可以防治惊厥，所以说 G A BA 具有抗惊厥作用。

目前，国内已开发上市的氨酪酸制剂为片剂和注射剂，临床应用氨酪酸注射液时多采用输液稀释后静脉滴注，药液暴露在空气之中，易造成异物、微生物、粉尘等二次污染，存在一定的安全隐患。氨酪酸为小分子化合物，单独冻干时易塌陷，较难形成良好的外观，需加入一定量的赋形剂。经试验不同量的甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸等赋形剂，除甘氨酸外，均发生严重喷瓶或萎缩，故选用甘氨酸为赋形剂，且其安全性高。《中华人民共和国药典》 (2005年版二部 ) I4 中氨酪酸的含量测定为高氯酸滴定法，但赋形剂甘氨酸亦能与之反应，故考虑用液相检测，但报道中的方法有的重现性不好，氨酪酸与甘氨酸分离不佳而影响结果的准确性，有的易损伤色谱柱。氨酪酸本身无紫外吸收。

【结构】

【适应症】^[4]

1. 用于各种类型的肝性脑病，一般认为对肝性脑病的抽搐、躁动有效。

2. 用作尿毒症、催眠药及煤气中毒等所致昏迷的苏醒剂。

3. 口服可用于脑血管障碍引起的偏瘫、记忆障碍、语言障碍、儿童智力发育迟缓及精神幼稚症等。

【规格】^[4]

片剂：0.25g。注射液：5ml：1g。

【用法用量】^[4]

1. 口服给药：一次1g，一日3次。

2. 静脉滴注：一次1～4g，以5%～10%葡萄糖注射液250～500ml稀释后，于2～3小时内滴完。

【药理作用】^[4]

本品为氨基酸类药物，在体内与血氨结合生成尿素排出，有降低血氨及促进大脑新陈代谢的作用。近年来，因有其他新的抗肝性脑病药物出现，本品已少用。此外，本品可能为一种中枢介质，能增强葡萄糖磷酸酯酶的活性，恢复脑细胞的功能。本品尚能作用于延髓的血压调节中枢，有一定的降压作用，可缓解高血压引起的头痛、失眠、头晕目眩等。

【药代动力学】^[5]

比格狗口服给药1g后，经胃肠道迅速吸收，1小时后达最高血药浓度(50 µg/m1)，其后迅速减少，24小时后消失。

【不良反应】^[4]

用药后偶见灼热感、恶心、头晕、失眠、便秘、腹泻。大剂量时可出现肌无力、运动失调、血压降低及呼吸抑制。

【注意事项】^[4]

1. 静脉滴注必须充分稀释后缓慢进行，以免引起血压急剧下降而导致休克。

2. 静脉滴注过程中如出现胸闷、气急、头昏、恶心等症状，应立即停药。

3. 当药品性状发生改变时禁止使用。

【制备】^[6]

方法1：氨酪酸的制造方法有如下步骤：

1. 把α-吡咯烷酮加入氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中，在常压下回流，α-吡咯烷酮水解开环生成γ-氨基丁酸钠或γ-氨基丁酸钾，得到γ-氨基丁酸钠水溶液或γ-氨基丁酸钾水溶液；

2. 把γ-氨基丁酸钠水溶液或γ-氨基丁酸钾水溶液通过弱酸型阳离子交换树脂柱酸化处理，得到γ-氨基丁酸水溶液；

3. 把γ-氨基丁酸水溶液通过反渗透装置，分离出一部分水，得到初步浓缩的γ-氨基丁酸水溶液；

4. 在初步浓缩的γ-氨基丁酸水溶液中加入活性炭，过滤分离出活性炭，得到脱色γ-氨基丁酸水溶液；

5. 把脱色γ-氨基丁酸水溶液用蒸发的方法浓缩析晶，得到糊状γ-氨基丁酸晶体浆料；

6. 在糊状γ-氨基丁酸晶体浆料中加入乙醇，得到用乙醇分散的γ-氨基丁酸晶体浆料；

7. 分离出乙醇分散的γ-氨基丁酸晶体浆料中的乙醇水溶液，得到湿氨酪酸；

8.把湿氨酪酸干燥，得到氨酪酸成品。

方法2：发酵法，使用大肠杆菌作为菌种。发酵培养基为麸皮水解液、玉米浆、蛋白胨、硫酸镁和氯化钠等。以豆油为消沫剂，用量约为0.1%，发酵单位约为100酶单位/ml发酵液。在提炼过程中，利用大肠杆菌脱羧酶的作用，将L-谷氨酸转化为γ-氨酪酸在水溶液中能解离成阳离子的特性，采用强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂进行离子交换，氨水洗脱，提取，再经树脂纯化，浓缩、结晶、干燥后即得成品。 .

【主要参考资料】

[1] 郑文静， 夏晓玲. 氨酪酸在反复热性惊厥脑损伤中的作用[D]. ， 2010.施卉， 上[2] 官盈盈， 翁琳. 注射用氨酪酸的制备与质量控制[J]. 医药导报， 2006， 723(8): 810-0811.

[2] 陶功意， 李健和， 万小敏， 等. 注射用氨酪酸的研制[J]. 中国药业， 2008， 17(12): 23-25.

[3] 新编临床药物学

[4] 董学君.一种氨酪酸的制造方法.CN200710010078.1，申请日2007-01-16