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癫痫 (epilepsy) 是慢性、反复发作性、短暂性脑功能失调综合征, 以脑神经元异常放电引起反复痫性发作 (seizure) 为特征, 是发作性意识丧失的常见病因。它是一种病因复杂但临床常见的神经系统综合征, 是仅次于脑血管病的神经科第二大疾病。目前全球有超过5 000万的癫痫患者, 可累及各年龄段人群[1], 流行病学调查显示, 我国癫痫的发病率为5‰~7‰, 全国现有大约650万~910万癫痫患者[2]。癫痫发病的确切机制目前尚不完全清楚, 可能与脑内神经元的兴奋性异常增高, 或抑制机制过于低下 (如抑制性神经递质过度减少) , 或两者兼有而导致癫痫病灶内大脑神经元的失控性自发性异常放电有关。癫痫的治疗手段包括对病因进行针对性治疗、药物治疗、外科手术治疗及物理疗法等, 但药物治疗目前仍是癫痫治疗的主要方法。
临床上常用的抗癫痫药物 (anti-epileptic drugs, AEDs) 既包括传统抗癫痫药, 也包括近20年国内外陆续研发上市的新型抗癫痫药, 如奥卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦等。自1912年苯巴比妥作为第一个抗癫痫药出现以来到20世纪80年代, 一线抗癫痫药物如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠等的陆续问世, 为癫痫患者的治疗作出了重要贡献。[7]习惯上, 传统AEDs是指20世纪80年代之前出现并应用于临床的AEDs[8], 包括苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、氯硝西泮、乙琥胺、扑痫酮等。与新型AEDs相比, 传统AEDs具有疗效确切、价格低廉等优点, 在临床上深受医患欢迎, 本文现将临床上常用的传统AEDs的来源、药效学与药代动力学特性及不良反应等分别作一综述。
苯妥英钠 (phenytoin, PHT) 又名大仑丁, 为乙丙酰脲类药物, 于1908年首次被人工合成, 1937年发现其抗惊厥活性并作为AEDs应用于临床[16], 由于其疗效高、价格低廉, 故迄今为止仍作为一线AEDs在临床上广泛应用[17]。PHT的抗癫痫机制目前尚不完全清楚, 可能是通过增加细胞的Na+外流, 减少Na+内流, 稳定神经元细胞膜从而减少高频放电后突触易化, 该药的治疗量常不引起镇静催眠作用。[18]PHT适应症为除典型失神发作以外的其他类型的癫痫发作, 主要用于GTCS的治疗, 对单纯及复杂部分性发作、局灶性发作继发的GTCS也有效, 对失神性发作和肌阵挛发作疗效差, 甚至可能诱发或加重失神性发作和肌阵挛发作。[19]PHT给药后约70%~90%经CYP 2C9代谢, 最重要的次级代谢酶为CYP 2C19, 随着PHT浓度的不断升高, CYP 2C19的代谢作用不断增强, 特别是在CYP2C9饱和后它的作用更加突出。PHT本身也是CYP 2C9、2C19的诱导剂, 因而也可发生自身诱导作用而降低自身血药浓度。此外, PHT还是CYP3A4、1A2、2B6的诱导剂, 可以加快经这些酶代谢的药物的体内消除过程。[20,21]该药的血浆蛋白结合率高达90%, 可与其他药物或物质 (如布洛芬、胆红素) 竞争结合部位从而将结合型药物或物质置换出来, 导致其他药物或物质的浓度过高, 甚至可能因此引发严重后果。[22]PHT给药后约60%~70%在肝脏内质网中代谢为无活性的对羟基苯衍生物, 以原形从尿中排出者低于5%。[23]该药血浆半衰期为7~42 h (一般为20~24 h) , 达稳时间需1周左右, 因半衰期较长, 达稳后成人可日服1次, 儿童可日服2次;该药的治疗窗窄, 个体差异大, 有效治疗浓度范围为10~20μg/ml。[24]PHT为强碱性, 宜饭后吞服。该药的毒副反应常呈剂量相关性, 常见的不良反应包括急性毒性作用, 如步态不稳、共济失调、视力模糊、眼震、复视、头痛等, 甚至可出现中毒性脑病, 慢性毒性作用包括齿龈增生、毛发增多、面容粗糙、鼻唇肥大、面部黄褐斑等, 长期服用可导致感觉性多发性神经病、眼外肌麻痹、小脑症状及肝肿大、无症状性血清碱性磷酸酶升高等, 部分患者可出现巨幼红细胞性贫血、再生障碍性贫血、粒细胞减少及血小板减少症等。PHT还可影响癫痫患儿的记忆、抽象思维、空间知觉和学习能力等, 具有致畸作用[25], 可能导致腭裂、先天性心脏病、指趾畸形和小头畸形等, 故妊娠或计划怀孕的妇女禁用。
苯巴比妥 (phenobarbital, PB) 又称鲁米那 (luminal) , 是继最早于1857年将溴化钾 (后因严重副作用停用) 用于治疗癫痫获得成功之后第一个用于抗癫痫的现代药, 是传统AEDs中历史最悠久的药物。1912年PB作为一种镇静催眠药在美国上市, 在临床应用中, Alfred Hauptmann医师发现, 癫痫患者服用该药后, 癫痫发作次数明显减少, 且效果远较溴化钾好。[9]尽管随后有多种AEDs问世, 但PB在临床中仍占有一席之地。PB为长效巴比妥类, 作用机制为PB与突触后膜上的GABAA受体结合, 使GABAA介导的Cl-离子内流增多, 从而导致神经元细胞膜超极化, 使神经元的兴奋性降低;PB也可阻断突触前膜对Ca2+离子的摄取, 从而使Ca2+离子依赖性的兴奋性神经递质 (如ACh和谷氨酸) 的释放减少, 故PB可抑制癫痫病灶内神经元异常放电, 并能抑制痫性电活动的扩布。[10]在药物代谢方面, PB起效快, 血浆半衰期为37~99 h, 服用3周可达到稳态血药浓度, 有效血药浓度为15~40μg/ml。[11]PB主要经肝药酶CYP 2C9、2C19、2E1及N-葡醛酸酶代谢, 其自身也是经典的肝药酶诱导剂[12], 可诱导CYP 1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2E1、3A4等多种肝药酶, 从而加速某些药物的代谢。由于PB既是CYP 2C9的底物, 又是其诱导剂, 故可通过自身诱导降低自身的血药浓度和疗效[13]。PB的适应症包括各种类型的癫痫, 常作为小儿癫痫的首选药, 对全面强直-阵挛性发作 (GTCS) 疗效较好, 也可用于单纯或复杂部分发作, 对少数失神发作或肌阵挛发作有效, 也可预防发热惊厥。[14]常见的不良反应包括镇静、嗜睡, 行为及认知功能受损, 儿童可出现易激惹、好斗和多动, 老年人偶见精神错乱和谵妄、眼震、构音障碍和共济失调, 血液系统损害包括再生障碍性贫血、粒细胞减少等, 皮肤损害以药疹、剥脱性皮炎为常见, 也可能出现Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等严重皮肤损害[15];大剂量用药后突然停药可出现戒断症状, 如焦虑、失眠、震颤、意识模糊和痫性发作等。
癫痫治疗是一个长期过程, 药物治疗仍是目前癫痫治疗最重要的手段, 且大部分癫痫发作都可以通过药物治疗得到有效控制, 部分患者可能需要终生服药。传统AEDs因具有高效、价廉的优势, 在临床上仍受到广泛应用。在癫痫治疗过程中, 临床医师应对癫痫发作的类型、药物适应症、药代动力学特征、不良反应及患者的年龄、性别、全身状况、肝肾功能、耐受性以及药物价格和患者的经济状况等进行综合考虑, 为患者选择安全、有效、经济、适当的AEDs进行个体化治疗。部分AEDs的治疗窗较窄, 在药物治疗过程中, 必要时应进行治疗药物监测 (therapeutic drug monitoring, TDM) , 争取在取得较好临床疗效的同时, 将不良反应发生的可能性降至最低。
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