14906-59-3 / 4-氰基吡啶 N-氧化物的应用

背景及概述^[1]

4-氰基吡啶 N-氧化物是制备托匹司他的中间体。托匹司他商品名为TOPILORIC，化学名为：5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，由日本富士药品株式会社和三和化学研究所共同研发，2012年6月向日本厚生劳动省提交上市申请，2013年6月28日获得批准。

制备^[1]

在250ml三口瓶中，将1g钨粉加入10ml质量百分比30％双氧水中，40-50℃条件下，反应20min后，依次加入100ml甲醇，20g 4-氰基吡啶，20ml质量百分比30％双氧水，升温到60-65℃，反应6h，反应完成后，自然冷却析晶，待温度冷却至25摄氏度，继续搅拌1h，抽滤，干燥，得到20.5g白色晶体，即4-氰基吡啶 N-氧化物，收率89.1％，HPLC纯度(归一化法)：99.8％。4-氰基吡啶 N-氧化物相关核磁数据：1HNMR(400MHz，DMSO)，7.92(d,J＝7.2,2H)，8.39(d，J＝7.2,2H)

应用^[1]

制备托匹司他的步骤如下：

步骤一：将甲醇钠加入4-氰基吡啶 N-氧化物中反应，之后加入氯化铵，生成中间体2；

步骤二：在溴化亚铜催化剂、碳酸钠、DMF溶剂存在下，中间体2和4-氰基吡啶发生成环反应生成中间体3；

步骤三：三甲基氰硅烷和中间体3在N,N-二甲基乙酰胺溶液(DMAC)中反应，之后加入N，N-二甲基甲酰氯反应，得托匹司他。

主要参考资料

[1][中国发明,中国发明授权] CN201710533127.3 一种托匹司他合成方法