779353-01-4 / (2S)-1-[3-乙基-7-[[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-5-基]-2-哌啶乙醇的制备

背景及概述^[1]

(2S)-1-[3-乙基-7-[[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-5-基]-2-哌啶乙醇有作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂(CDK抑制剂)的活性，可用于治疗该靶点相关疾病。

制备^[1]

1）3-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮的制备

向配备温度计、回流冷凝器和机械搅拌器的250ml三颈烧瓶内装入3-氨基-4-乙基吡唑草酸盐(10g，50毫摩尔)、丙二酸二甲酯(10ml，88毫摩尔)、甲醇(80ml)和甲醇钠(50ml，245毫摩尔，25％在甲醇中)。将批料回流加热16小时，然后冷却至室温。将硅藻土(Celite)(5g)和水(60ml)加入批料内，搅拌10分钟。将批料过滤以除去固体残留物。将滤液用HCl水溶液(10ml)调节pH至pH～3以完成沉淀。将沉淀物(化合物″E″)过滤，用水(40ml)洗涤。将湿饼在箱温保持45℃-55℃的真空烘箱中干燥18小时，得到固体产物(84.3％，7.5g)。C8H9N3O3，Mp：200-205℃；¹HNMR/DMSO-d6：1.05(t，3H)，2.23(q，2H)，3.26(bs，1H)，3.89(bs，1H)，7.61(s，1H)，11.50(bs，1H)。

2）5，7-二氯代-3-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备

向配备惰性气体入口、回流冷凝器和机械搅拌装置且装有83升乙腈的3-颈烧瓶内装入按照步骤1描述制备的3-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮(E)(11.0kg，61.5摩尔)、N，N-二甲基苯胺(8.0L，63摩尔)和POCl3(7kg，430摩尔)。搅拌混合物并使其回流，在回流条件下维持15小时。对反应混合物定期取样以监测存在的化合物″E″的量。完成转化后，使溶液冷却至15℃。向冷却的反应混合物内加入已被冷却至低于20℃的温度的水。将产物过滤，用已被冷却至20℃温度的4等份乙腈-水(1∶3)洗涤，接着用10×水洗涤。将湿饼在维持40℃的真空烘箱中干燥至少15小时，得到化合物″F″(86.7％)；¹HNMR(CDCl₃)：1.32(t，3H)，2.81(q，2H)，6.92(s，1H)，8.10(s，1H)mp：90-95℃。

3）5-氯代-3-乙基-N-[(1-氧-吡啶基)甲基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮-7-胺的制备

向配备温度计、回流冷凝器和机械搅拌器的3升三颈烧瓶内装入试样：步骤2制备的二氯化物化合物″F′(150g，0.69摩尔)、磷酸三钾一水合物(338.0g，1.47摩尔)、N-氧化-吡啶-3-基-甲基胺的二盐酸盐、化合物F1a(142.5g，0.72摩尔)、水(1500ml)和乙腈(300ml)。使批料回流加热6小时。在回流期结束时，用2小时使批料冷却至室温，然后在室温静置4小时。将所得沉淀物过滤，用水(600ml)洗涤。将湿饼放回装有水(1500ml)和乙腈(300ml)的烧瓶内，加热回流。再保持回流6小时。在第二次回流期结束时，用2小时使反应混合物冷却至室温，让其在室温下静置4小时。将所得沉淀物过滤，用水(600ml)洗涤。将湿饼用50℃通风炉干燥18小时，得到第一种胺加合物″G″(179g，84.9％).mp：187-189C；¹HNMR/CDCl₃中，1.26(t，3H)，2.73(q，2H)，4.60(d，2H)，5.87(s，1H)，6.83(bs，1H)，7.33(t，1H)，7.70(d，1H)，7.84(s，1H)，8.58(d，1H)，8.64(d，1H)。

4）1-[3-乙基-7-[(1-氧-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-2(s)-哌啶乙醇的制备

向配备机械搅拌器和回流冷凝器的三颈烧瓶内装入步骤3制备的第一种胺加合物，化合物″G″，(7kg，23摩尔)、氨基-醇化合物G1a(5.6kg，43.3摩尔)、碳酸钠(3.5kg，33.0摩尔)、110ml水和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(11L)。将反应混合物加热至150℃4天。层析提示反应完成(90-95％底物消耗)之后，使反应混合物冷却至室温，加入水猝灭。然后用乙酸乙酯提取混合物。在大气压下将批料通过水共沸物蒸馏干燥，浓缩至约28L体积。加入THF，将溶液加热回流直至所有固体溶解。将乙酸乙酯和三乙胺加入热溶液内。使批料冷却至环境温度，然后搅拌，使温度在20℃-25℃保持12小时。将固体过滤收集，先用乙酸乙酯洗涤，然后用水洗涤，在滤器中真空干燥24小时，使温度保持在40℃-50℃，得到4.9kg、51.3％式II化合物(2S)-1-[3-乙基-7-[[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-5-基]-2-哌啶乙醇。DSC，168.6℃；比旋光度(10mg/ml在MeOH中，20℃)，-117.8°；¹HNMR(400MHz，DMSO)：8.31ppm(1H，s)，8.11-8.13ppm(1H，td，J＝5.7Hz，J＝1.4Hz)，7.97ppm(1H，t，J＝6.7Hz)，7.68ppm(1H，s)，7.41ppm(1H，s)，7.37-7.43ppm(1H，dd)，5.55ppm(1H，s)，4.85ppm(1H，t，J＝5.4Hz)，4.49-4.59ppm(3H，m)，4.24-4.28ppm(1H，宽)，3.27-3.46ppm(2H，m)，2.76-2.83ppm(1H，t，J＝13.0Hz)，2.45-2.50ppm(2H，q，J＝7.5Hz)，1.72-1,79(1H，m)，1.54-1.68ppm(6H，m)，1.30-1.34ppm(1H，m)，1.16ppm(3H，t，J＝7.5Hz)

参考文献

[1]CN101627041-合成(3－烷基－5－哌啶－1－基－3,3A－二氢－吡唑并[1,5－A]嘧啶－7－基)－氨基衍生物和中间体的方法和中间体