207994-08-9 / 5-氯-3-氟-2-吡啶羧酸的制备方法

概述^[1][2]

5-氯-3-氟-2-吡啶羧酸是一种有机中间体，其合成方法报道较少，可由5-氯-3-氟-2-碘吡啶两步制备得到。

制备方法^[1]

方法1：在干冰/甲醇浴中，将5-氯-3-氟-2-碘吡啶（1c；3.9g，15mmol）加入到丁基锂（15mmol）的甲苯（20mL）和己烷（10mL）溶液中。在-75℃下1小时后，反应混合物倒在过量的新鲜压碎的固体二氧化碳上。蒸发挥发物后，向残留物中加水（50mL），用乙酸乙酯（2-15mL）洗涤并酸化至Ph=1，收集形成的沉淀，干燥并用乙醇重结晶得到无色棱状晶体5-氯-3-氟-2-吡啶羧酸；熔点172-174℃；得到2.5克（94％）。

¹HNMR(D₃CCOCD₃)：δ8.57(dd，J1.9，0.9Hz，1H)，8.05(dd，J9.9，1.9Hz，1H)ppm.¹³CNMR(D₃CCOCD₃)：δ162.8(d，J6Hz)，159.7(d，J275Hz)，144.8(d，J5Hz)，136.5(d，J4Hz)，136.0(d，J9Hz)，127.0(d，J23Hz)ppm.C6H3ClFNO2(175.55)：calcd.C41.05，H1.72；foundC40.91，H2.08.

方法2：

1）将423g3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸乙酯(实施例P2)放置于 800ml水和160ml乙醇的混合物中。在低于35℃下滴加入800ml2N 的氢氧化钠溶液。3小时后，用二氯甲烷洗涤该混合物两次，然后在 冰浴冷却的同时，用过量的浓盐酸使其呈酸性。过滤所得的浆液，用 水洗涤，并在真空下干燥。得到318g白色固体状、熔点为135℃(分 解)的所需产物。

2）将70g3-氟-5-氯-2-吡啶甲酸乙酯加入到105ml二甲基亚砜(DMSO)中。40℃下于30分钟内滴加入230ml2N的氢氧化钠溶液。将所得的黄色悬浮液引入到2升冰水和400ml2N盐酸的混合物中。搅拌20分钟后，过滤该混合物，并将过滤残余物用水洗涤两次。得到56.4g白色固体状的所需目标化合物5-氯-3-氟-2-吡啶羧酸。¹H-NMR(DMSO-d₆)：13.79ppm(宽信号，1H)；8.60ppm(d，1H)；8.27ppm(dxd，1H)。

主要参考资料

[1]SchlosserM，BobbioC.CreatingStructuralManifoldsfromaCommonPrecursor：BasicityGradient-DrivenIsomerizationofHalopyridines(p4174-4180)[J].EuropeanJournalofOrganicChemistry，2002，2002(24)：7.

[2](CN1250446)Pyrazolederivativesasherbicides