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利希普坦（Lixivaptan，1）是由美国惠氏（wyeth）公司研发的一种非肽类口服选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂，化学名为N-[3-氯-4-(10,11-二氢-5H- 吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-10-基羰基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。临床研究表明，与传统利尿剂相比，利希普坦在用于治疗充血性心力衰竭（CHF）、肝硬化并发低钠血症和抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）病人时，其在提高自由水清除率的同时并不影响肾钠的排出，也不会激活神经内分泌系统，并具有较高的安全性和耐受性。利希普坦对V2受体的选择性高于2009年5月美国 FDA批准的托伐普坦。
称取利希普坦20.0g，加入80mL甲醇，加热至60℃搅拌1小时，自然 冷却至室温，析出固体，过滤，真空干燥约24小时，即得利希普坦白色晶体 （晶型Ⅰ）。用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa，40KV，100mA， 其图谱具有下列衍射角（2θ），晶面间距（d值）和强度（%），2θ的误差为±0.2。 见附图2。
称取利希普坦20.0g，加入140mL二氯甲烷-丙酮（1:1），加热至40℃搅 拌溶解，自然冷却至室温，析出固体，过滤，干燥，即得利希普坦白色晶体（晶 型Ⅱ）。
利希普坦晶型Ⅱ具有以下特征：
用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa，40KV，100mA， 其图谱具有下列衍射角（2θ），晶面间距（d值）和强度（%），2θ的误差为±0.2。 见附图2。
以10,11-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓（2） 为原料，依次与2-氯-4-硝基苯甲酰基和5-氟-2-甲基苯甲酰基对接，制得1；路 线二是先将2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯（5）和5-氟-2-甲基苯甲酰氯（7）对接，经 水解，酰氯化等反应制得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰)氨基]苯甲酰氯（10），再 与2反应制得1。由于原料2价格昂贵，路线一以2为起始原料，经多步反应， 其利用率较低，生产成本较高。因此本研究参考路线二，以2-氯-4-硝基苯甲酸 （3）为起始原料，经酯化，氢化还原，酰基化，水解，酰氯化等反应制得10； 10再与2经N-酰基化反应制得1。
[1] CN201310428602.2 利希普坦晶型Ⅰ及其制备方法和用途
[2] CN201310428660.5 利希普坦晶型Ⅱ及其制备方法和用途