155497-10-2 / (1-苄基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法

背景及概述^[1]

(1-苄基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯是一种吡咯烷胺类化合物。吡咯烷胺类化合物是一类重要的医药中间体，尤其是3-氨甲基吡咯烷(化合物1)在很多药物分子中有很广泛的应用。例如抗组胺药物甲吡吩嗪，喹诺酮类杀菌药物和具有抗HIV活性的药物结构中都含有这个中间体。

制备^[1]

步骤1、甲基‑1‑苯甲基‑5‑羰基吡咯烷‑3‑羧酸酯(8)的制备

在一个1L的三颈圆底烧瓶内加入衣康酸二甲酯(158.15g，1mol)和苄胺(107.15g，1mol)，油浴升温至90°搅拌反应。TLC监测反应完成后停止反应。冷却至室温，旋干，加入二氯甲烷500mL，稀盐酸100mL，震荡分层，分出有机层，加入饱和碳酸氢钠溶液，震荡分层，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋干，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到200g产品，收率86％。

步骤2、(1‑苯甲基吡咯烷‑3‑基)甲醇(9)的制备

在一个1L的三口圆底烧瓶内加入四氢铝锂(40g，1.07mol)，冰浴下加入四氢呋喃1.2L，再加人化合物(8)(100g，0.43mol)，撤去冰浴，油浴升温至66°反应，TLC监测反应结束。冷却到室温，加入10％NaOH溶液，抽滤，滤液旋干，加入水200mL，碳酸钠固体调PH至9‑10，二氯甲烷萃取产物，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，旋干得到80g产品，收率97％。

步骤3、甲磺酸(1‑苯甲基吡咯烷‑3‑基)甲酯(10)的制备

在一个1L的单口烧瓶内，加入化合物(9)(75g，0.39mol)，三乙胺(47mL，59mol)，甲磺酰氯(36mL，0.47mol)，四氢呋喃375mL，室温反应，TLC监测反应结束。加入饱和碳酸氢钠溶液，使水相PH为7‑8，乙酸乙酯萃取产物，用水洗有机层，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，旋干得到90g产品，收率86％。

步骤4、N‑((1‑苯甲基吡咯烷‑3‑基)甲基)‑N‑甲酰基甲酰胺的制备(11)

在500mL三口圆底烧瓶中，加入化合物(10)(53g，0.196mol)，DMF200mL，二甲酰氨基钠(24g，0.254mol)，油浴升温至80°反应，TLC监测反应结束。

加入水1L，用乙酸乙酯萃取产物，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗有机层，无水硫酸钠干燥，旋干得到44.4g产品，收率92.7％。

步骤5、1‑苄基‑3‑氨甲基吡咯烷(6)的制备

在装有化合物(11)反应瓶内，加入乙醇330mL，浓盐酸(38.7mL，0.464mol)，TLC监测反应结束，旋干，得到34g产品，收率99.1％。

步骤6、(1-苄基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(12)的制备

在500mL圆底烧瓶内加入化合物(6)(40g，0.152mol)，甲醇150mL，三乙胺(44mL，0.32mol)，二碳酸二叔丁酯(36.5g，0.167mol)，室温搅拌，TLC监测反应结束，用盐酸调PH至1‑2，加入乙醚，振荡分层，弃去有机相，水相用氢氧化钠固体调PH至9‑10，加入乙酸乙酯萃取产物，合并有机层，然后饱和食盐水洗乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品后用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到20g产品，收率50％。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201010163408.2N-取代的3-氨甲基吡咯烷的制备方法