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3387-36-8 / 尿苷酸二钠的几种制备方法

背景及概述[1]

尿苷酸二钠又叫5’-尿苷酸二钠,可作为生产核酸类药物的重要中间体,保健食品和生化试剂。并用于制造尿苷二磷酸葡萄糖、尿苷三磷酸、聚腺尿苷酸等药物,在治疗多种重大的疾病方面起着重要的作用。

尿苷酸二钠的几种制备方法

制备[1][3-4]

报道一、

在干燥的1000ml四口瓶中,安装尾气吸收装置,机械搅拌装置,物料滴加装置。加入50g胞苷酸,150m1去离子水,搅拌溶解。加入50g亚硝酸钠,搅拌溶解。开始滴加盐酸,共加入盐酸50ml,滴加完盐酸后,继续反应2小时,整个过程控制温度在50℃以下。取样采用HPLC法检测,CMP的残留量为0.27%。用液碱调节反应液的PH值至6.4-7.2,加入2倍量的95%乙醇结晶,过滤,得5’-尿苷酸二钠粗品。将向上述粗品中加入适量水溶解,用液碱调节反应液的PH值至7.0-8.5后,再用2倍量的乙醇重结晶,过滤、烘干,得5-尿苷酸二钠产品。HPLC:99.9%,UV:98.0%。

报道二、

在干燥的500ml四口瓶中,安装回流冷凝器,机械搅拌装置。加入20克5′-胞苷酸,100ml去离子水,搅拌溶解。加入4.31克亚硝酸钠,搅拌溶解。用冰盐浴将内液温度降低到-5℃,开始滴加硫酸,整个滴加过程严格控制温度在-5℃~0℃.共加入硫酸40克。

加完硫酸后,撤去冰盐浴。将上述溶液温度在30分钟内缓慢升高到60℃,搅拌反应1小时后,用HPLC检测反应液中至无5′-胞苷酸原料,结束反应。随后向反应瓶内直接通入水蒸汽,进行水蒸气蒸馏。当馏出液中不再有油珠时,停止蒸馏。

所收集到的含有尿苷酸的水溶液,用30%液碱调节PH值到7.0-7.5,减压蒸馏,脱尽水分。所剩残夜加入60ml95%乙醇,搅拌溶解,加热回流30分钟,然后冷却到25℃,结晶10小时。

上述结晶液减压过滤,得5′-尿苷酸二钠粗品,50℃真空干燥4小时。取出冷却后,再溶于适量水中,用等体积的95%乙醇重结晶,过滤,烘干,得尿苷酸二钠18.50克。收率92.75%;HPLC:99.53%UV:98.60%。

报道三、

首先在反应容器中加入10mol量的三氯氧磷,在搅拌下将三氯氧磷预冷至-15℃,然后缓慢滴加3mol量的水,滴加完毕后缓慢升温至10℃继续反应5h,得磷酸化试剂备用;然后在另一反应容器内依次加入磷酸三低级烷基脂(磷酸三低级烷基脂的加入量是尿苷总量的8倍)、9.1mol量的尿苷、0.1mol量的DMF,预冷至0℃,在此温度下缓慢滴加上述磷酸化试剂,加完后保温反应10h;取样测试,当转化率≥99%时,在保温条件下滴水解水(水解水的加入量是尿苷重量的3倍),滴加完毕继续保温1h,然后用20%的烧碱将PH值调至2,静置分层,下层水层待用;接着,将下层水层PH值调至7.5,滴加溶液体积两倍量的95%酒精析出结晶,过滤得粗品;将粗品溶解,加活性炭脱色,继续滴加溶液体积两倍量的95%酒精析出结晶,过滤、漂洗、烘干得成品,产品液相含量≥99.8%,摩尔收率达到93-95%。

精制方法[2]

称取15g5’-尿苷酸二钠粗品,将其配成2﹪质量浓度的水溶液,用盐酸调节pH值到1.62,先经过阳离子交换树脂柱处理,再经过阴离子交换树脂柱处理。阳离子交换树脂柱中装填001×7阳离子交换树脂,阴离子交换树脂柱中装填201×8阴离子交换树脂。收集溶液到玻璃烧杯中,将所收集精制液调pH值为7.2,然后加入300ml酒精,有5’-尿苷酸二钠晶体析出,经常规分离、烘干后,得到5’-尿苷酸二钠产品,产品液相色谱含量为99.96%。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201310442551.9一种5’-尿苷酸二钠的制备方法

[2][中国发明]CN201510932676.95’-尿苷酸二钠的精制方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN201110116164.7一种合成尿苷酸二钠的新方法【公开】/一种合成尿苷酸二钠的方法【授权】

[4][中国发明]CN201410334268.9尿苷酸二钠盐的生产方法