14939-91-4 / 1,4-苯并二恶烷-6-丙烯酸的制备

背景及概述^[1][2]

1,4-苯并二恶烷-2-羧酸，分子式C11H10O4，分子量：206.19，熔点196-198°C，是合成多沙唑嗪类药物的重要中间体。国内外报道的合成1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的方法主要有以下几种：1.以邻苯二酚为原料和2,3-二溴丙腈为原料，在碱性条件下经过分子间消去反应生成1,4-苯并二恶烷-2-甲腈，然后在酸性条件下水解生成1,4-苯并二恶烷-6-丙烯酸。2.以邻苯二酚为原料和2-氯丙烯腈为原料，在碱性条件下经过分子间消去反应和加成反应生成1,4-苯并二恶烷-2-甲腈，然后在酸性下经水解反应生成1,4-苯并二恶烷-6-丙烯酸。以上两种方法中分别使用了2,3-二溴丙腈和2-氯丙烯腈为原料，价格较高，且2-氯丙烯腈具有剧毒性，另外，反应中还生成了含溴含氯的副产物，对环境有一定的污染。

1,4-苯并二恶烷-6-丙烯酸

制备^[2]

1）、甘氨酸乙酯盐酸盐（28g，0.2mol）溶于30mL水中，加入100mL二氯乙烷，降温至-15℃，滴加亚硝酸钠（15.2g，0.22mol）溶于20mL水所得的溶液，30min滴毕，再滴加质量浓度15%的盐酸溶液调至pH=4，在-15℃继续反应2h后，加入饱和碳酸钠溶液调至pH=6后，静置分液，取位于下层的有机相冷却待用；该有机相即为重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液。

2）、将1,2-亚甲二氧基苯（8.13g，0.067mol）溶于40mL二氯乙烷中，再加入氯化亚铜0.5g，加热至60℃，滴加步骤1）所得的重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液（内含重氮乙酸乙酯0.14mol），6h滴毕。滴毕后于60℃继续反应1h后，冷却至室温，脱溶剂二氯乙烷后，在30Pa下减压蒸馏收集100℃-110℃下的馏分，即1,4-苯并二恶烷-6-丙烯酸乙酯。

3）、将上述制备的全部的1,4-苯并二恶烷-6-丙烯酸乙酯加入至NaOH（8g，0.2mol）溶于50mL水所得的溶液中，升温至80℃水解反应2h后，以质量浓度为15%的盐酸溶液调至pH=6后过滤，将所得棕黄色固体在乙醇（20ml）中重结晶后，得白色固体--1,4-苯并二恶烷-6-丙烯酸10.5g，mp.125-127℃，收率87.1%。

主要参考资料

[1]顾文鑫, 武同兴, 陈小川, & 潘鑫复. (2001). (2r,3r)-和(2s,3s)-2-(4-羟基-3-甲氧基)-3-羟甲基-1,4-苯并二氧六环-6-醛的对映选择性合成. 高等学校化学学报, 022(001), 70-71.

[2] 孔小林, & 刘波. (1999). N—(1,4—苯并二恶烷—2—羰基)哌嗪盐酸合成方法的改进. 浙江化工, 30(1), 17-18.

[3] 孔卓. (2020). 2,3-二氢-1,4-苯并二氧六环基查尔酮衍生物的设计,合成及其抑制单胺氧化酶B的活性研究. (Doctoral dissertation, 遵义医科大学).