47931-85-1 / 鲑降钙素的药物使用说明

背景及概述^[1]

鲑降钙素(saleatonin，简称SCT)是一种多肽激素，由32个氨基酸残基组成，鲑降钙素是治疗骨质疏松的主要药物之一，为多肽类制剂，有降低血钙、扩张血管及中枢神经递质等多方面作用。目前醋酸鲑降钙素的制备方法多是利用Fmo-策略固相法制备鲑鱼降钙素，主要包括以下步骤：Fmo-RinkAmideMBHA树脂或RinkAmideAM树脂脱Fmo-保护后按照固相合成的方法依次连接各种保护氨基酸得到保护三十二肽树脂；其间依次脱去Fmoc－保护基团；脱侧链保护基团及切肽同步进行，得还原型粗品；粗品经弱碱空气氧化反应，并经反相HPLC分离纯化，制得醋酸鲑降钙素精品。但是该方法耦联32位氨基酸时均采用对称酸酐法，均需要在反应罐外进行制酸酐过滤步骤，使得某些位的氨基酸的耦联较为困难，合成的收率较低。此外，醋酸鲑降钙素属于中长肽，空间位阻大，脱除难度大，也影响了合成的收率。

作用与用途^[3]

抑制骨吸收，钙释放减少，血钙降低；抑制肾小管对钙、磷重吸收，钙、磷排泄增加；抑制肠道转运钙；抑制胃酸、胃泌素分泌；抑制胰腺分泌，使淀粉酶减少；有明显镇痛作用。

临床应用研究^[2]

1.老年骨质疏松

随着我国人口老龄化，骨质疏松症列为我国老年疾病三大重点攻关研究课题之一。骨质疏松症引起的腰背痛较常见，既往多用非甾体类消炎镇痛药治疗，多不能彻底解除疼痛。收集162例健康的老年骨质疏松患者，平均年龄65～79岁，分别采用钙尔奇D单独治疗，以及鲑降钙素联合钙尔奇D治疗，结果发现鲑降钙素大大提高患者骨密度，改善了生存质量。选择60例70岁以上的原发性骨质疏松患者，分为治疗组和对照组。通过检测治疗前后骨源性碱性磷酸酶(BMP)及尿脱氧吡啶啉变化情况，分析腰背痛及全身骨痛改善程度，结果表明注射用鲑降钙素治疗原发性骨质疏松症疗效明显，总有效率治疗组为93.8%，对照组为53.6%，两组差异有统计学意义。

2.治疗绝经后骨质疏松骨质

疏松症是老年人常见疾病，以绝经后老年妇女尤为多见。最初指出，长期间断注射或经鼻给予小剂量鲑降钙素能预防绝经后骨量丢失。应用鲑降钙素治疗绝经后骨质疏松200例，其

治疗效果明确。且每天应用100μ鲑降钙素患者的疗效明显优于每天应用50μ两组患者的骨密度差异有统计学意义。将160例绝经后骨质疏松症所致骨痛妇女随机分为3组，分别使用鲑降钙素或仙灵骨葆胶囊治疗，或鲑降钙素+仙灵骨葆胶囊治疗，并都口服钙尔奇D，通过评定3组骨痛性质和程度变化，最后认为鲑降钙素联合仙灵骨葆治疗绝经后妇女骨质疏松症所致骨痛疗效确切，能有效增加患者骨密度，缓解骨质疏松症所致骨痛，是一种安全、有效的方法。

3.偏头痛

对10例有偏头痛发作史并诊断为典型或普通型的偏头痛妇女每日肌内注射100U人工合成的鲑降钙素来预防偏头痛发作。结论认为降钙素对偏头痛的预防性治疗是有效的，当其他首选疗法有禁忌证而不能应用时，选用降钙素可能会有益处。

4.高血钙症

降钙素加补液，在各种不明原因的高血钙中是首选的治疗方法。并推荐合成鲑降钙素以1～2mRC/(kg·h)的剂量给予，其降血钙效果较好，而且没有严重的副作用，特别是对原发性甲旁亢有效。

用法^[3]

畸形性骨炎：肌注，50U/次，3次/周。

各种原因引起的高钙血症：肌注、皮下注射，每次4U/kg，1次/12小时。

骨质疏松症：肌注、皮下，100U/次，每日或隔日1次。

肿瘤骨转移所致疼痛：肌注、皮下，50U/次，3次/周。

不良反应与注意事项^[3]

鲑降钙素的不良反应主要有休克、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、心悸、头痛、眩晕、耳鸣等，个别可导致心动过速，而引起心绞痛的报道少见。刘娟［13］报道了一例鲑降钙素致心绞痛发作。建议临床应用此药物时，首次注射剂量最好减半，门诊患者用药后不要急于离开，观察一段时间，一旦发现异常，应及时予以处理。本药有引起休克的可能，故对有过敏史的患者，应详细问诊，注意观察，若出现症状，应停药并给予适当处置。临床试验表明：SCT喷鼻剂与SCT注射剂一样能明显缓解骨质疏松相关的疼痛，抑制体内的破骨活动，前者不良反应的发生率明显低于注射剂，并有良好的顺应性。

注意事项^[3]

过敏史者先做皮试(1∶100稀释)，睡前给药、鼻喷给药的不良反应较少。妊娠期妇女慎用，哺乳期妇女忌用。

制剂^[3]

注射剂：50U/ml、100U/1ml、400U/2ml。

喷鼻剂：2ml/瓶，含12次喷射剂量，每次喷量50U、100U。

制备^[1]

一种醋酸鲑降钙素的制备方法，包括以下步骤：用脱保护试剂将RinkAmideMBHA树脂脱保护，去Fmoc保护基团；以脱保护后的RinkAmideMBHA树脂为起始原料，以Fmoc保护的氨基酸为单体，依次耦联氨基酸，得到醋酸鲑降钙素肽树脂；其中，耦联第1、2、4～13、15～19、21、23、25和27～32位氨基酸时的缩合剂为N，N‑二异丙基碳二亚胺（N，N‑diisopropylcarbodiimide，DIC）/1‑羟基苯并三氮唑（1HOBt）；耦联第3、14、20、22、24和26位氨基酸时的缩合剂为六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基（PyBOP）/HOBt；耦联第2～32位氨基酸之前，用所述脱保护试剂依次脱去上一位耦联产物的Fmoc保护基团；裂解所述醋酸鲑降钙素肽树脂，然后加入乙醚沉淀所述醋酸鲑降钙素肽树脂，得到还原型醋酸鲑降钙素粗肽；将所述还原型醋酸鲑降钙素粗肽环化得到氧化型醋酸鲑降钙素粗肽；将所述氧化型醋酸鲑降钙素粗肽纯化、转盐、浓缩和冻干得到醋酸鲑降钙素。

主要参考资料

[1]鲑降钙素的临床应用及不良反应研究进展

[2] -临床实用药物手册

[3] CN201310213820.4醋酸鲑降钙素的制备方法