6146-52-7 / 5-硝基吲哚可用于制备扎鲁司特中间体

背景及概述^[1]

5-硝基吲哚是一种医药中间体，可由甲苯为原料，先硝化制备对硝基甲苯，然后关环得到。有文献报道5-硝基吲哚可用于制备扎鲁司特中间体。

制备^[2]

在反应瓶中加入15mL浓硝酸，缓慢滴加20mL的浓硫酸，摇匀，冷去至室温，再加入10g甲 基苯，5g溴单质，升温至50℃，反应1小时，底部出现黄色沉淀，析出，干燥得到8.5g2- 甲基-5-硝基苯备用。在三口反应瓶中加入8.5g2-甲基-5-硝基苯，10.9g原甲酸三乙酯， 7.9g草酸，混合溶解，滴加20mL2mol/L的氢氧化钠溶液，加热至120℃回流4小时,回流结 束，在冰盐水中冷却至20℃。加入80mL80％的乙醇溶液，用稀硫酸调节pH为8-9，放入冰 箱过夜，过滤固体，用蒸馏水清洗，干燥，与石油醚重结晶，得到7.8g5-硝基吲哚备用。

用于制备扎鲁司特中间体^[1]

扎鲁司特(Zafirlukast)化学名为[3-[[2-甲氧基-4-[[[(2-甲基苯基)磺酰基]胺基]羰基]苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊酯。扎鲁司特是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司开发的用于哮喘治疗的新一代白三烯拮抗剂。1996年首次在爱尔兰上市，临床主治轻中度哮喘。目前扎鲁司特的市场价格比较昂贵，制备工艺也相对比较复杂，主要体现在扎鲁司特的中间体的合成工艺，化合物C为(3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸、3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸甲酯、3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸叔丁酯)。

a.在三口反应瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的四氢呋喃(150ml)，缓慢加入NaH(0.11mol)待气泡消失后室温反应1h，加入碘甲烷(0.1mol)在20℃反应1h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 17.3g，HPLC测定其纯度98.5％，精收率96.8％；

b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g，纯度98.5％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制体系温度0℃下搅拌1h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基溴化铝(0.05mol)，滴毕25℃下反应8h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯(0.05mol)，滴毕35℃下反应3h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C14.9g，HPLC测定其纯度98.1％，收率82.6％。

参考文献

[1] CN201711382277.5一种扎鲁司特中间体的合成方法

[2] [中国发明] CN201410632525.7 一种合成5-硝基吲哚乙酸的方法