405-06-1 / 3-氟-4-甲基苯甲醚的应用

背景及概述

3-氟-4-甲基苯甲醚为醚类有机物，可用于有机合成。

制备^[1]

将5-甲氧基-2-甲基苯胺（5.0g; 36mmol），HCl（7.6mL，12M溶液; 91mmol）和H₂O（11mL）的混合物在60℃下加热15分钟直至溶清。 将反应冷却至0℃并逐滴加入NaNO₂水溶液（2.5g; 36mmol）（内部温度= 7℃）。 将反应在0℃下搅拌30分钟，并小心地加入0℃的HBF₄溶液（5.3mL的48％溶液; 40mmol）。将反应在0℃下搅拌20分钟，过滤得到的棕色固体，用冰水（3×10mL）和H₂O（2×10mL）洗涤。 将固体在高真空下干燥20小时，然后加热（加热枪）直至BF₃（白烟）的释放停止。将得到的棕色油状物在EtOAc和H₂O之间分配。 将有机相干燥（Na₂SO₄），真空浓缩并通过Kugelrohr蒸馏得到3-氟-4-甲基苯甲醚（1.6g; 31％），为无色油状物。

应用 ^[2]

Salvi等人报道了可用于制备一种二芳基膦配体L10b，反应式如下所示：

第1步

在500mL三颈圆底烧瓶中，将三氯化铝（38g，285mmol）和苯（8mL，89mmol）在CH₂Cl₂（60mL）中的悬浮液冷却至0℃。逐滴加入环己基溴（35mL，285mmol）。将反应物搅拌2小时，缓慢升温至室温（如果反应在室温下搅拌更长时间，则产物的产率急剧下降）。然后小心地用50mL冰淬灭反应混合物，并用200mL乙醚稀释。分离各层，醚层用50mL水和50mL盐水洗涤两次。然后将有机层用MgSO ₄干燥，过滤并浓缩。将得到的无色油状混合物通过二氧化硅塞过滤，得到1,3,5-三环己基苯，GC表明纯度为80％，并将其原样用于下一步骤。产量24g，84％。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ：6.87（s，3H），2.53-2.38（m，3H），1.92-1.77（m，15H），1.72（d，J = 12.4Hz，4H），1.48-1.29 （m，14H），1.29-1.17（m，4H）ppm-由于杂质，积分略微偏离。 ¹³ C NMR（101MHz，CDCl₃）δ：148.0,123.13,45.0,34.5,27.2,26.5ppm。

第2步

将含有1,3,5-三环己基苯（19.5g，60mmol）的粗混合物在氩气下溶于20mL CHCl₃中并冷却至0℃，然后在15℃下缓慢加入溴（3mL，60mmol）。分钟。将溶液温热至室温，搅拌至完全（通过GC测定通常小于2小时）。将反应混合物用50mL二氯甲烷稀释，并将所得溶液用水洗涤。用二氯甲烷（两次）萃取水层，合并有机层，依次用50mL 10％NaOH和盐水洗涤，然后用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体。然后将固体用乙酸乙酯研磨，过滤收集得到的白色固体，并在真空下干燥。 2,4,6-三环己基溴苯（L8a），产量14g，58％。熔点160-165℃。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ：6.95（s，2H），3.08（tt，J = 11.5,3.0Hz，2H），2.48-2.45（s，1H），1.98-1.69（m，15H），1.55 - 1.17（m，15H）ppm。¹³ C NMR（101MHz，CDCl₃）δ：147.1,146.5,124.2,123.6,44.7,44.3,34.7,33.8,27.2,26.6,26.4 ppm。

第3步

2-碘-2'，4'，6'-三环己基-3-甲氧基-6-甲基联苯（L10b）的合成：

装有磁力搅拌棒的烘箱干燥的500mL三颈圆底烧瓶中装有镁屑（1.17g，48.0mmol）和2,4,6-三环己基溴苯（16.0g，40.0mmol），并配有回流冷凝器，玻璃塞和橡胶隔膜。用氩气吹扫烧瓶，然后通过注射器加入THF（60mL）。将反应混合物加热至回流，然后通过注射器小心地加入1,2-二溴甲烷（40μL）。将反应混合物在回流下搅拌1.5小时，然后将其冷却至室温。将装有磁力搅拌棒并装有橡胶隔膜的单独烘箱干燥的2L圆底烧瓶用氩气吹扫，然后THF（200mL）和2-氟-4-甲氧基-1-甲基苯（2.8g，按照报道的方案合成的20.0mmol）通过注射器加入。

将反应混合物冷却至-78℃并在40分钟内以逐滴的方式加入n-BuLi（2.5M的己烷溶液，8.1mL，20.2mmol）。将溶液在-78℃下搅拌1小时，然后在30分钟内通过套管加入在第一反应容器中制备的格氏试剂，并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时（含有格氏试剂的容器必须保持在45℃，同时插管以避免试剂沉淀）。然后将反应混合物缓慢温热至室温，再搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至0℃并在15分钟内通过注射器加入碘的THF溶液（1M，40mL，40.0mmol），将得到的暗红色溶液温热至室温并搅拌1小时通过旋转蒸发器除去溶剂，得到黄色固体，将其溶于CH₂Cl₂中，依次用饱和亚硫酸钠溶液（新鲜制备）和盐水洗涤。然后将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并通过旋转蒸发器除去溶剂，得到黄色固体。将粗物质干燥加载到硅胶上，并通过快速色谱法（硅胶，0-20％乙酸乙酯的己烷溶液）纯化。

除了所需产物外，还可以回收和再利用2,4,6-三环己基碘苯​​。获得所需产物。产量9.2g，80％，白色结晶固体。熔点200-202°C。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ：7.18（d，J = 8.3Hz，1H），7.02（s，2H），6.74（d，J = 8.3Hz，1H），3.93（s，3H），2.59- 2.49（m，1H），1.99（s，2H），1.95（s，3H），1.94-1.90（m，2H），1.89-1.85（m，3H），1.81-1.73（m，1H），1.72- 1.54（m，9H），

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2001021602, 29 Mar 2001

[2] From Organic Letters, 14(1), 170-173; 2012