103-90-2 / 对乙酰氨基酚的主要制备方法

背景及概述^[1]

对乙酰氨基酚(简称APAP)是一种解热镇痛类药物，已成为全世界应用最广泛的药物之一，是国际市场上头号解热镇痛药，同时也是我国原料中产量最大的品种之一。近年来，其国内外市场持续看好，产销两旺。除此之外，APAP还可用于制造偶氮染料、照相感光药品等。对乙酰氨基酚的合成方法很多，一般由对氨基酚(简称PAP)与醋酸或酸酐经酰化制得。对乙酰氨基酚的生产根据PAP和APAP的制备是否独立进行而分为一步法和两步法。两步法是指PAP和APAP的制备分别独立进行，但由于PAP在生产、运输和贮存过程中较易氧化变色，因此对于外购PAP生产APAP的厂家在使用前必须进行精制后，才能用于合成符合药典标准的APAP原药，这导致工艺过程复杂、总收率降低，能耗大，生产成本高而且三废量大，经济效益欠佳。而一步法合成APAP，即将PAP的合成及随后的酰化制备APAP两步反应安排在同一个工艺过程中，则新生成的PAP随即酰化为APAP，避免了运输、贮存过程中的氧化问题，简化了工艺过程。

产品

适应证^[2]

用于中重度发热。缓解轻度至中度疼痛，如头痛、肌痛、关节痛等的对症治疗。为轻中度骨性关节炎的首选药物。

用法用量^[2]

口服常释剂型：(1)成人常用量，一次0.3～0.5g，一天3～4次，一天不宜大于2g；退热不大于3d，镇痛不大于10d。(2)小儿常用量，按每次10～15mg/kg，q4h或q6h；退热不大于3d，镇痛不大于5d。

颗粒剂：口服。(1)成人常用量，一次0.5g，一天3～4次；退热不大于3天，镇痛不大于10d。(2)小儿常用量，按每次10～15mg/kg，一天3～4次；退热不大于3d，镇痛不大于5d。

不良反应^[2]

可引起恶心、呕吐、出汗、腹痛及苍白等，少数可发生过敏性皮炎，如皮疹、皮肤瘙痒等，以及中性粒细胞缺乏、血小板减少、高铁血红蛋白血症、贫血及肝、肾功能损害和胃肠道出血等。

禁忌证^[2]

对本品过敏者禁用；哺乳期、严重肝肾功能不全者禁用。

注意事项^[2]

(1)妊娠期尽量避免使用，哺乳期若使用应暂停哺乳；3岁以下儿童、乙醇中毒、肝病或病毒性肝炎、肝肾功能不全者慎用。(2)剂量过大可引起肝功能损害，严重者可致昏迷甚至死亡。(3)不宜大量或长期服用，以免引起造血系统及肝肾损害。(4)不能同时服用其他含有解热镇痛药的药品(如某些复方抗感冒药)。(5)长期大剂量用药应定期进行肝肾功能和血象检查。

药物相互作用^[2]

(1)应用巴比妥类(如苯巴比妥)或解痉止痛药(如颠茄)的患者，长期应用本品可致肝损害。(2)与抗凝血药合用，可增强抗凝药的作用。(3)与抗病毒药齐多夫定合用时，可增加其毒性，应避免同时应用。(4)与氯霉素同服，可增强后者的毒性。

制剂与规格^[2]

对乙酰氨基酚片：0.5g×10(×12)片/盒(瓶)；0.1g×24片/盒(瓶)；0.3g×24片/盒(瓶)。

对乙酰氨基酚胶囊：0.3g×20粒/盒，0.5g×10粒/盒。

对乙酰氨基酚颗粒：0.1g×10(×12)袋/盒；0.16g×10袋/盒；0.3g×10(×12)袋/盒；0.5g×10(×12)袋/盒。

中毒诊断要点^[3]

1.本品引起不良反应较少，可有恶心，呕吐，出汗，腹痛及苍白等，偶见血小板减少，白细胞减少，溶血性贫血等，及过敏反应，偶见皮疹荨麻疹，皮炎，支气管痉挛等。

2.急性中毒表现：误用过量可引起以肝脏损害为主的急性中毒表现。

(1)肝脏损害：表现为食欲不振、恶心、呕吐、右上腹部触痛、黄疸，血胆红素、转氨酶升高，凝血酶原时间延长，严重者出现肝功能明显异常，可发生肝昏迷、肝性脑病，有精神错乱、激动、注意力不集中等精神症状。

(2)肾脏损害：可有蛋白尿、管型尿、血尿、少尿、无尿等。

3.实验室检查

(1)检测血浆中对乙酰氨基酚浓度，有助于确定诊断及判断预后。

(2)检测肝功能(ALT、AST、胆红素等)及凝血酶原时间等。

中毒处理原则^[3]

1.误服本药过量应立即进行催吐，并应用0.45%盐水洗胃，然后给予硫酸镁导泻，以尽快排出毒物。

2.应用解毒剂：乙酰半胱氨酸140mg/kg，溶于5%葡萄糖液300ml中静滴，以后每4小时用70mg/kg，至72小时为止。也可将乙酰半胱氨酸的20%溶液用水稀释成5%溶液70～140mg/kg剂量，口服或由胃管注入，根据病情可减量或停用。一般在急性中毒后10～12小时内应给予乙酰半胱氨酸，最迟不超过24小时。

3.早期、短程、足量应用糖皮质激素，如氢化可的松、地塞米松等。

4.根据肝、肾损害严重程度，可采取血液透析(肾损害)、血液灌流(肝损害)及换血等方法，清除毒物，促使恢复肝、肾功能。

5.对症及支持疗法：如有出血倾向时，给予维生素K等；如出现过敏者给予氯苯那敏、息斯敏等抗过敏药物。

制备^[1]

对乙酰氨基酚的合成工艺，包括如下步骤：

(1)以三氟化硼乙醚水溶液为介质，将硝基苯与催化剂、表面活性剂放入带有冷凝器、温度计、进气管的四口瓶中；

(2)加热到温度为40～100℃时，通入N2约10分钟后，通H2反应3～8小时，使硝基苯转化为对氨基酚；

(3)反应结束后，趁热将反应液过滤，滤出催化剂，用热甲苯萃取出未反应的硝基苯和苯胺；

(4)将萃取后的反应液加入到带有冷凝器、温度计、恒压滴液漏斗的四口瓶中，为防止PAP在反应过程中被氧化，向反应液中加入一定量的亚硫酸氢钠，再加入一定量的缚酸剂，向恒压滴液漏斗内加入一定量的乙酐，加热至20～100℃时，连续滴加乙酐，反应2～10小时；

(5)反应结束后，将反应液减压蒸馏进行浓缩，再冷却结晶。

主要参考资料

[1] CN200410019103.9对乙酰氨基酚的合成工艺

[2] 国家基本药物使用手册

[3] 实用中毒急救数字手册