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4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲腈又叫4‑甲氧基‑3‑(三氟甲基)苄腈，可用于制备中间体N′‑羟基‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺。N′‑羟基‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺可用于制备G蛋白‑偶联受体S1P1的激动剂。
4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲腈制备中间体N′‑羟基‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺的方法如下：
将4‑甲氧基‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA1，24.88g，0.124mol)和吡啶盐酸盐(29.04g，0.251mol)的混合物搅拌并且在约200℃加热约40分钟。将该混合物冷却至室温，然后加入水，并且将所得沉淀过滤并干燥，获得了21.1g4‑羟基‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA2)，其不用进一步纯化而直接使用。收率：91％.
在约0℃向4‑羟基‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA2，9.9g，53mmol)和PPh3(23.6g，90mmol)在THF(250mL)内的搅拌着的混合物中加入DIAD(17.7mL，90mmol)，将该混合物在约0℃搅拌约10分钟，然后加入在THF(20mL)中的(R)‑(‑)‑3‑羟基四氢呋喃(5g，56.7mmol)。将该混合物在室温于氮气氛下搅拌过夜。真空除去溶剂，并通过快速色谱纯化残余物(EA/石油醚＝10‑20％)，获得了(R)‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA5，8.8g，65％收率)，其不用进一步纯化而直接使用。
在约0℃，将19mL(96mmol)偶氮二甲酸二异丙酯加到4‑羟基‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA2，11g，59mmol)和三苯基膦(25.3g，96mmol)在THF(250mL)内的混合物中。将该混合物在约0℃搅拌约10分钟。加入在THF(20mL)中的(S)‑(+)‑3‑羟基四氢呋喃(5g，56.7mmol)。将该混合物在室温于氮气下搅拌过夜。真空除去溶剂，并通过快速色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚＝10‑20％)，获得了(S)‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA3，9.2g，收率：63％)，其不用进一步纯化而直接使用。
将(R)‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA5，8.6g，33mmol)在乙醇(80mL)中的溶液用50％羟基胺水溶液(8.1mL)处理。将该混合物搅拌，并且在约60℃加热约18小时。真空除去溶剂，并通过快速色谱纯化残余物(甲醇/氯仿＝5‑15％)，获得了(R)‑N′‑羟基‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺(AA6，5.4g，收率：56％)LC/MS Rt＝2.48分钟，m/z290.0(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.64(s，1H)，7.89(m，2H)，7.27(d，1H)，5.91(s，2H)，5.24(m，1H)，3.95(dd，1H)，3.79(ddd，3H)，2.24(dtd，1H)，1.98(td，1H).
将(S)‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA3，9g，35mmol)在乙醇(80mL)中的溶液用50％羟基胺水溶液(8.5mL)处理。将该混合物搅拌，并且在约60℃加热过夜。真空除去溶剂，并通过快速色谱纯化残余物(甲醇/氯仿＝5-15％)，获得了(S)‑N′‑羟基‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺(AA4，5.6g，收率：55％)，其不用进一步纯化而直接使用。
[1][中国发明]CN201080063380.3新的噁二唑化合物