134678-17-4 / 拉米夫定的耐药性

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎6个月后出现耐药性，在亚洲慢性乙型肝炎病人用拉米夫定1年，对拉米夫定敏感性降低的病毒变异发生率267例中占14％；而另一报告LAM治疗1年的耐药发生率达39％。差异的原因包括检测的灵敏性、病人是否经多次／多种抗病毒治疗和基础病毒水平等。免疫抑制病人耐药性的发生率比免疫正常病人要高，肝移植后应用多种大剂量免疫抑制剂，对拉米夫定耐药性的发生较早、发生率较高。

高危因素：耐药性多发生在基础病毒水平高、长期用药、治疗期间ALT增高的病人。

分子基础：嗜肝DNA病毒的DNAp中有YMDD(酪氨酸—蛋氨酸—天门冬氨酸—天门冬氨酸)的保守区段，在LAM治疗9—10个月后，可发生其中单一密码子的变异，从而形成对LAM的耐药性。早已报告人免疫缺陷病毒(HIV)反转录酶的这一特定部位的变异也与HIV对拉米夫定的耐药性相关。

耐药变异毒株的生物特性：体外试验变异株与野毒株比较，对拉米夫定抗病毒效应的敏感性降低至1／300，HBV DNA减少仅1／7。

发生拉米夫定耐药现象后，原来受到拉米夫定抑制的病毒又重新活动起来，由于病毒的重新活动，激发了机体的免疫系统，并使肝病复发。因此，临床上首先发现的是乙肝病毒DNA重新转阳及水平升高，继之发生患者的转氨酶升高，有的患者则转氨酶可能升高不明显，极少数严重的患者会出现肝病恶化。

小知识：

拉米夫定(Lamivudine)为抗病毒药物，属于核苷类逆转录酶抑制剂，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用，可以抑制HIV病毒的合成；该药物由葛兰素史克公司集团生产。90年代初被欧洲、北美一些国家用来治疗艾滋病的药物，1990年代中期医学专家因发现其对乙型肝炎病毒的DNA有抑制作用，1998年美国食品与药品管理局（FDA）最先批准作为治疗乙型肝炎治疗药。中国大陆的国家食品药品监督管理局批准该药进口主要用作乙型肝炎治疗药，中文商品名定为“贺普丁”，1999年正式开始于中国大陆境内销售。经过10年的临床验证，拉米夫定是目前唯一被证实可以延缓肝炎肝硬化的进展，副作用少，花费少的药物，目前全国有200万的乙肝患者正在使用。

拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成，而且不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV-DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。