80474-14-2 / 丙酸氟替卡松是激素吗？

丙酸氟替卡松是激素吗？

丙酸氟替卡松为糖皮质激素类药物，所以辅舒良也为糖皮质激素类药物。辅舒良具有强效的局部抗炎与抗过敏作用。适用于预防和治疗季节性过敏性鼻炎(包括枯草热)和常年性过敏性鼻炎。

丙酸氟替卡松在肺部有显著抗炎作用，对只使用支气管扩张剂或用其它预防疗法的病人，丙酸氟替卡松可减轻轻症状和阻止病情恶化，对大部分病人，在推荐剂量下丙酸氟替卡松对肾上腺功能和肾上腺储备功能无影响。

【概述】

丙酸氟替卡松（Fluticasone propionate，FP），化学名6a，9a-二氟-11β-羟基-16a-甲基-17a-(1-氧代丙氧基)雄甾-1，4-二烯-17β一硫代羧酸-S-氟甲酯，为高度选择性的糖皮质激素受体激动剂,其主要剂型有干粉吸入剂、气雾剂、喷雾剂、滴鼻剂和乳膏剂等,临床应用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、慢性梗塞性肺炎、特应性皮炎等。

【理化性质】

丙酸氟替卡松为白色或类白色结晶粉末，在DMS(二甲基亚砜)和DMF(二甲基甲酰胺)中易溶，熔点为278℃～280℃，在甲醇中的最大吸收波长是237nm[14]。丙酸氟替卡松是在糖皮质激素的基础化学结构上经过修饰而产生的一种强效糖皮质激素，其化学结构为19个碳原子雄烷骨架结构使其亲脂性大大增强。

【药理与毒理作用】

丙酸氟替卡松经皮给药后对HPA轴的抑制作用很弱，因此其治疗指数高于其它大多数常用的类固醇药物。其机理可能是通过增强肥大细胞和溶酸体膜的稳定性,来抑制免疫反应所致的炎症及减少前列腺素和白三烯的合成等。皮下注射给药会产生强效全身性糖皮质激素作用，但口服作用弱，可能是因其被代谢而失活所致。其对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等无明显影响。 丙酸氟替卡松毒理研究表明，其遗传毒性研究未见其致突变，也未见致染色体畸变现象。生殖毒性试验结果也显示其对交配和生殖力均无明显影响。但在全身较低剂量下给药时就有致畸作用。虽然丙酸氟替卡松具有较好的耐受性，可如果长期和大量使用些皮质激素也可引起一些副作用具体表现为皮肤变薄、毛细血管扩张、多毛及色素减退等现象，如长期大量及大面积应用会通过全身吸收而出现肾上腺皮质功能亢进现象。

【药代动力学】

正常人每日外用该乳膏时，检测其血药浓度低于可检出浓度（0.05ng/ml）。连续外用丙酸氟替卡松乳膏24小时，7天后80%的药物被清除，其中73%是通过局部清除的，而约5%的药物是透皮吸收。丙酸氟替卡松主要经过肝脏代谢,肾脏清除低于总量的2%，主要方式为细胞色素P4503A4酶介导的5-氟甲基硫模式代碳酸酶群水解,生成无活性的17β-羧酸代谢物,该代谢物基本无药理活性是人体检测到的唯一代谢物。

【制备方法】

1.化合物2的合成(乙酰化反应) 将4.34g(10mmol)醋酸地塞米松、35mL醋酸异丙烯酯、0.3g对甲苯磺酸加入反应瓶中,充入氮气保护,加热回流,薄层色谱检测至反应结束,减压浓缩,得到褐色黏稠油状物(2)4.61g,收率为82.3%,不经纯化直接用于下步反应。

2.化合物3的合成(氟化反应) 将4.61g(8.2mmol)化合物2溶解于20mL乙腈中,加入F-TEDA-BF43g,室温下搅拌,蒸除溶剂,薄层色谱检测至反应结束。加入40mL蒸馏水,用二氯甲烷(40mL)萃取两次,合并有机层,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂,减压浓缩,得到褐色黏稠油状物5.73g。经柱色谱纯化(石油醚-乙酸乙酯,体积比2∶1)得化合物(3)3.87g,收率为88.2%。

3.化合物4的合成(水解反应) 将3.87g(7.2mmol)化合物3溶解于15mL丙酮中,加入5.0g(36mmol)无水碳酸钾,室温搅拌至反应完全。用1mol·L- 1的盐酸调pH值1.0～ 2.0,过滤得浅黄色固体2.8g,经硅胶柱色谱分离(石油醚-乙酸乙酯,体积比2∶1)得到白色固体(4)2.4g,

4.6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸(5)的合成 将4.17g(10mmol)双氟米松(4)溶于100mL四氢呋喃中,室温下滴加6.16 g(27mmol)高碘酸水溶液,薄层色谱检测至反应完毕。于30℃减压浓缩至无馏出物,过滤,减压干燥得白色粉末状固体(5)3.8g,mp 302.0～303.0℃ ,收率98.2%。

5.6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸(6)的合成 将3.93g(10mmol)化合物5溶解于25mLN,N二甲基甲酰胺中,室温下,加入4.983g(30mmol)羰基二咪唑,搅拌反应,薄层检测至化合物5反应完全。将反应液冷却至0℃ ,滴入含硫化氢气体(0.01mol)的DMF溶液,继续搅拌,缓慢升至室温,薄层色谱检测至反应结束,将反应液倾入2mol·L- 1的盐酸中,析出白色沉淀,过滤,水洗滤饼至pH为中性,减压干燥得类白色固体(6)4.0g,mp 230～ 232℃ ,收率97.9%。

6.丙酸氟替卡松(1)的合成 将4.125g(10mmol)化合物6溶于60mL丙酮中,冷却至0℃ ,加入2.53g(25mmol)三乙胺,滴加丙酰氯(25mmol)的丙酮溶液,继续搅拌1h,加入二乙胺(50mmol),薄层色谱检测至反应完全。冷却至(0± 5)℃ ,滴入氟溴甲烷30mmol,薄层色谱检测反应完毕。将反应液倾入到200mL冰水中,有固体析出,抽滤,减压干燥,得白色固体(1)4.93g,即丙酸氟替卡松粗品,收率89.2%。

图1为丙酸氟替卡松的合成路线

【临床应用】　

1.治疗鼻炎 丙酸氟替卡松在过敏性鼻炎中的抗炎活性的准确机制仍然未知,但可能涉及到鼻粘膜介质细胞数量的减少,鼻腔对过敏原反应性的下降,以及炎症介质和蛋白水解酶的释放。在患有季节性或长期性过敏性鼻炎成年人中,丙酸氟替卡松治疗比安慰剂更能减少鼻腔嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞。

2.治疗哮喘 丙酸氟替卡松在治疗哮喘方面的抗炎作用与鼻内局部给药的可能的机制相似,如嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、T细胞、肥大细胞及嗜中性粒细胞水平的下降,抑制毛细血管后小静脉扩张性和通透性等。有研究表明,丙酸氟替卡松能通过抑制过敏原诱导的T细胞增殖以及编码IL-3、IL-5和GM-CSF的基因的表达和相关mRNA的转录,进而抑制上述与哮喘相关的细胞因子的分泌,并且这种作用呈现出剂量依赖性。该药还能在此基础上进一步影响由细胞因子介导的嗜酸性粒细胞存活能力,以此来降低嗜酸性粒细胞水平。

3.治疗慢性梗塞性肺炎 丙酸氟替卡松在治疗慢性梗塞性肺炎方面的抗炎作用机制也不太明确。有一种说法是,由于炎症细胞产生花生四烯酸代谢物的能力在接受丙酸氟替卡松给药后有所下降,所产生的炎症介质随之减少。 另有一种说法是,该药通过抑制肺成纤维细胞中的纤维结合蛋白的产生,减小肺部的组织重构效应。这种抑制效应发生在基因转录水平上,肺部成纤维细胞可表达出一种含有人类纤维结合蛋白启动子,并且转录后效应也起到了一定的作用。凝胶电泳移动检测显示,该药可抑制磷酸化作用和DNA与环化腺苷酸反应元件连接蛋白的结合,该蛋白是一种纤维结合蛋白表达所必须的转录因子。

【用途】

1.丙酸氟替卡松鼻喷雾剂：用于季节性或长期性过敏性鼻炎的对症治疗

2.丙酸氟替卡松口服吸入剂：单独或与沙美特罗昔萘酸酯联合组成的药物口服吸入剂被广泛用于哮喘患者

3.丙酸氟替卡松可作为口服片剂：用于治疗溃疡性肠炎、口炎性腹泻等

4.丙酸氟替卡松乳膏：可治疗特应性皮炎和银屑病，同时可作为白癜风的长期治疗药物，外用时由于其在用药部位停留时间长，具有持续的靶向抗炎作用，患者依从性好，未不良反应。

【主要参考资料】

[1]赵艳. 基于O/W乳剂基质的丙酸氟替卡松乳膏的研究[D].合肥工业大学,2012.

[2]刘金仙. 丙酸氟替卡松的合成与质量研究[D].四川大学,2007.

[3]殷莉梅,韩静,张玥,杨静,潘岳峰.丙酸氟替卡松的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2010,20(01):29-31+52.