315-30-0 / 别嘌醇

【背景及概述】^[1][2]

别嘌醇（Allopurinol）又名别嘌呤醇。别嘌醇为次黄嘌呤的异构体，是黄嘌呤氧化酶(XO)的抑制剂。自1963年用于临床以来，一直为治疗痛风的主要用药。随着氧自由基学说研究的不断拓展，别嘌醇抗氧化的作用的研究亦增多。研究表明氧自由基在再灌注期主要来自黄嘌呤氧化酶途径。在缺血期，组织中丰富的黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，腺苷酸分解代谢为次黄嘌呤在缺血组织中累积。再灌注期，氧随着血流的恢复进入缺血组织，在黄嘌呤氧化酶的作用下次黄嘌呤与氧分子作用生成黄嘌呤，最终生成尿酸。在这一过程中释放大量的自由基物质。氧自由基由于具有强氧化性而能使脂质过氧化，蛋白变性，从而产生细胞损害作用。因此认为再灌注损伤主要是氧自由基大量产生的结果。阻止自由基产生，可以防止缺血再灌注损伤。

别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶的特异性抑制剂，能竞争性地抑制黄嘌呤氧化酶，减少再灌注期氧自由基的产生。别嘌醇为次黄嘌呤的异构体。它通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，除了减少尿酸的合成达到治疗痛风的目的，还能减少缺血再灌注损伤中氧自由基的生成，从而减少了氧自由基对全身组织（心血管、脑、肺、胃肠和肝等）的损害，揭示别嘌醇具有抗氧化的作用；另外，它具有扩管的作用为治疗慢性心衰提供了新的方法；别嘌醇降低尿酸合成的作用还可用于治疗非细菌性前列腺炎和肿瘤溶解综合征。别嘌醇的应用研究很多，并且取得了引人注目的新成果，但许多尚处于动物实验阶段，要使别嘌醇在临床上发挥更大的作用，需进行更加深入地研究。

【理化性质】^[2]

别嘌醇为白色结晶性粉末。在水、乙醇或氯仿中几乎不溶。在氢氧化钠溶液中易溶。

【规格】^[2]

0.1g*100s。

【用法用量】^[2]

1. 成人：初始剂量一次50mg，一日1～2次，每周递增50～100mg至一日200～300mg，分2～3次服。每2周测血和尿酸水平，如已达正常水平，则不再增量，如仍高可再递增。但一日最大量不得大于600mg。

2. 儿童：6岁以内每次50mg，一日1～3次；6～10岁，一次100mg，一日1～3次。剂量可酌情调整。

【适应症】^[2]

1. 发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症。

2. 反复发作或慢性痛风；

3. 尿酸性肾结石和（或）尿酸性肾病；

4. 有肾功能不全的高尿酸血症。

【药理作用及作用机制】^[2]

别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少，血中及尿中的尿酸含量降低到溶解度以下的水平，从而防止尿酸结石的沉积，有助于痛风结节及尿酸结晶的重新溶解。

【药代动力学】^[2]

口服容易吸收，自胃肠道可吸收80%～90%。约有70%的给药量在肝内代谢为具有活性的氧嘌呤醇，由肾排泄，约10%以原型、70%以代谢物随尿排出。

【不良反应】^[2]

过敏性皮肤反应、腹泻、脱羽、发热等。

【注意事项】^[2]

1. 别嘌醇不能控制痛风性关节炎的急性炎症症状，不能作为抗炎药使用。因为别嘌醇促使尿酸结晶重新溶解时可再次诱发并加重关节炎急性期症状。

2. 用药期间应多饮水，并使尿液呈中性或碱性以利尿酸排泄。

3. 别嘌醇必须由小剂量开始，逐渐递增至有效量维持正常血尿酸和尿尿酸水平，以后逐渐减量，用最小有效量维持较长时间。

4. 与排尿酸药合用可加强疗效。

【药物相互作用】^[2]

1. 依他尼酸、呋塞米或噻嗪类利尿药等均可增加血清中尿酸含量，拮抗别嘌醇的抗痛风作用。

2. 与氨苄西林同用时，过敏性皮肤反应如皮疹的发生率增大。

3. 与尿酸化药同用时，可增加肾结石形成的可能。

4. 与铁剂同时服用可致铁在组织内过量积蓄。

5. 别嘌醇与茶碱等黄嘌呤类药物同用，可使茶碱的清除率显著减少，血药浓度明显增高。也可使别嘌醇的作用减弱。

6. 别嘌醇与维生素C、氯化钙、磷酸钾（或钠）合用可增加肾脏中黄嘌呤结晶的形成。

【制备】^[3][4]

方法1：一种别嘌醇的制备方法，包括如下步骤：

1）将原甲酸三乙酯、吗啉、乙腈、氰乙酰胺按顺序投入反应容器中进行搅拌，蒸汽加热至回流，回流反应4h，最初的回流温度会为117℃，最后回流温度为82℃，将回流结束后得到的混合物冷却至25-35℃，然后依次进行洗涤和真空干燥，获得缩合物；

2）把纯化水、步骤1）得到的缩合物、水合肼按顺序投入反应容器中进行搅拌，迅速加热到90-100℃，并使温度保持在90℃以上20分钟，然后将混合物冷却至60℃，然后加入稀硫酸和冰进行水解酸化反应；酸化反应至5℃后收集结晶水化物，最后结晶水化物经洗涤和真空干燥，获得3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸盐；

3）将3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸盐加入到甲酰胺中搅拌加热至140-150℃，保温反应5小时，反应结束后将反应物降温至25-35℃，经洗涤获得别嘌醇粗品；

4）别嘌醇粗品、活性炭加入到浓盐酸中进行脱色，脱色后的产物加入到25℃氢氧化钠溶液中重结晶，最后经洗涤和真空干燥，获得别嘌醇产品。

方法2：一种别嘌醇的合成方法，包括如下步骤：

1）缩合反应：将氰乙酸甲酯、原甲酸三乙酯、乙醋酐按顺序加入反应釜中，搅拌加热至回流，回流反应3-5h，回流反应结束后，将反应釜内温度加热至125-130℃进行减压蒸馏除 去溶剂，再冷却至室温，得红褐色α-乙氧次甲基氰乙酸甲酯；反应方程式如下：

2）环合反应：再向反应釜中加入无水乙醇，搅拌，使α-乙氧次甲基氰乙酸甲酯和无水乙醇混合均匀，再加入水合肼，加热至回流，回流反应4-6h，常压蒸馏将乙醇蒸出后，冷却 至-5℃，析晶，收集结晶液固混合物，过滤得晶体，依次进行洗涤和干燥，得3-氨基-4-甲氧 羰基吡唑；反应方程式如下：

3）合成别嘌醇粗品：将步骤2）得到的3-氨基-4-甲氧羰基吡唑和甲酰胺加入到反应釜中，搅拌，在150-170℃下反应10-15h后，冷却至0-5℃，析晶，收集结晶液固混合物，过滤 得晶体，依次进行洗涤和干燥，得别嘌醇粗品；反应方程式如下：

4）别嘌醇粗品的精制：向准备好的水中滴加浓硫酸，将水的pH调至2.0-2.5，得酸性溶液，将酸性溶液加入到反应釜中后，再将步骤3）所得别嘌醇粗品加入到上述酸性溶液中，搅拌加热至88-93℃，待别嘌醇粗品溶解完全后，加入活性炭，搅拌1h后，趁热抽滤；滤液在 0-5℃下进行析晶，收集结晶液固混合物，抽滤得晶体，依次进行洗涤和干燥，得白色晶体，即别嘌醇。

【主要参考资料】

[1] 覃珍, 陈超. 别嘌醇研究的新进展[J]. 中国药理学通报, 2003, 19(11): 1220-1222.

[2] 胡功政，邱银生 主编.家禽常用药物及其合理使用.郑州：河南科学技术出版社.

[3] 杨会来；毛杰；孙学喜.一种别嘌醇的制备方法. CN201410689405.0，申请日
2014-11-26

[4] 朱圣南；蔡丽；营海平.一种别嘌醇的合成方法. CN201711131325.3，申请日2017-11-15