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肽段与肽段耦合活化的过程中，缩合试剂决定了多肽的异构化程度与产量，苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)是一种典型的脲正离子型多肽缩合试剂。在肽合成中，苯并三唑基－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸盐作为偶联试剂合成的多肽，与其他偶联试剂相比具有合成的多肽外消旋化量低、偶合条件简单、反应时间短、收率高等优点，并且HBTU具有合成工艺简单方便、保质期长等特点。
制备HBTU的传统方法是以四甲基脲和光气为原料合成中间体N，N，N'，N'－四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)，中间体TCFH与1－羟基苯并三唑的钾盐反应合成苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，该合成方法简单、成本低，但是光气是一种严重的窒息气体，易引发安全事故，因此，寻找一种光气的有效替代品变得格外重要。1989年，研究表明，危险的光气被草酰氯所取代，并提出了可以用四氟硼酸盐作非亲核抗衡离子，建立了在无水有机溶剂中的一锅法。1998年在合成四甲基氟甲脒六氟磷酸酯(TFFH)过程中，开发了以三氯氧磷代替光气，用HPF6代替昂贵的六氟磷酸铵合成TFFH的工艺，该方法的优点在于以三氯氧磷代替危险光气为原料，不足在于所使用的六氟磷酸对设备具有严重的腐蚀性，以及对人体有毒害。
苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐制备如下：以三氯氧磷与四甲基脲为原料，六氟磷酸钾为离子交换剂，合成中间体N，N，N'，N'－四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)，将合成的TCFH和1－羟基苯并三氮唑的钾盐反应合成苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。结果表明：以六氟磷酸钾为离子转化剂、二氯甲烷用量与三氯氧磷体积比为15.6、滴加时间为90min、滴加温度为25℃时，中间体TCFH收率达60%以上，反应时间、转速对HBTU产生一定影响，HBTU的总收率可达95%。
1）中间体N，N，N'，N'－四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)的合成(1)：四甲基氯甲脒二氯磷酸盐的合成：将0.088mol的四甲基脲加入到反应釜中，体系达到一定温度时，滴加0.098mol的POCl3，滴加完毕后，将反应釜移至油浴中，升温至100℃，反应60min，冷却至室温得到透明黄色液体。
2)N，N，N'，N'－四甲基氯甲脒六氟磷酸盐的合成：向步骤(1)所得的反应液中加入二氯甲烷，在冰浴条件下，滴加0.088mol的离子交换剂六氟磷酸钾水溶液，滴加结束后，冰浴下继续搅拌，分液，用去离子水洗涤有机相，再次分液，用硫酸镁干燥有机相，50℃下旋蒸有机相，结晶，干燥，得到白色固体。
3）苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲脲六氟磷酸盐(HBTU)的合成称取0.065mol的1－羟基苯并三氮唑的钾盐(KOBt)，溶于30mL水中，称取0.065mol的TCFH溶于200mL二氯甲烷中。室温下，将KOBt溶液倒入TCFH溶液中，搅拌，反应结束后，向反应液中加入无水硫酸镁，抽滤，将无水硫酸镁以及N－HBTU滤去，旋蒸滤液，得到固体，从乙醚中重结晶，得到O－HBTU。将无水硫酸镁以及N－HBTU固体混合物溶于乙腈，洗涤2～3次，滤去不溶物，旋蒸，得到白色固体N－HBTU，经乙醚重结晶，得到N－HBTU。
[1] 苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸盐的合成工艺研究