13189-98-5 / 福多司坦的药理作用

【概述】

福多司坦(Fudosteine)化学名为(-)-(R)- 2-氨基-3-(3-羟丙基硫代)丙酸,由日本三菱制药株式会社和S.S制药株式会社研制,于2001年10月首次在日本上市.1为半胱氨酸衍生物,对慢性呼吸系统疾病有多重药理作用:抑制呼吸道上皮细胞增生,使痰中海藻糖/唾液酸的比值正常化,恢复纤毛输送气道分泌液的状态,并有抗炎作用.由于具有药效强,副作用小,适应症广,市场潜力大等优点,将成为慢性呼吸系统疾病祛痰的第一选择用药.临床常用于呼吸道充血及感染的各种炎症,主要治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、尘肺症、肺气肿、非典型耐酸杆菌感染症、弥漫性支气管炎。

【理化性质】

本品为白色或黄白色结晶或者结晶样粉末,极易溶于甲酸,易溶于水,难溶于醋酸,极难溶于乙醇,几乎不溶于乙醚。

【药理作用】

1.使支气管分泌物中勃蛋白的二硫键断裂,分子变小,降低痰液的勃度,并改变其组成和流变学特征,改善受抑制的呼吸功能；

2.增加勃膜纤毛的转运,从而增加痰液的排出,起到止咳和消除呼吸道阻塞作用,同时抑制吸烟产生的自由基的活性,有效地保护一抗胰蛋白酶的活性,防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤；

3.改善呼吸道分泌细胞的功能,使低豁度的唾液豁蛋白分泌增加,高薪度的岩藻豁蛋白生成减少,从而降低痰液的豁滞度,使之借助于咳嗽反射易于咯出；

4.抑制呼吸道上皮杯状细胞的形成；

5.对抗炎症和修复砧膜,增加抗感染药向支气管勃膜和上皮组织的渗透,提高抗生素在气道的药物浓度。除此之外,福多司坦还能抑制由二氧化硫诱导的气管微血管血流量的增加,抑制内毒素和抗原诱导的气道炎症,抑制卵蛋白诱导的嗜酸性粒细胞浸润到支气管肺泡灌洗液,减轻哮喘炎症司。

【药代动力学】

1.吸收及排泄：大鼠、狗25mg/kg剂量单次口服14C-福多司坦，根据尿中排泄率推算福多司坦吸收率：大鼠为96%，狗为93%。本品在雄性大鼠的空肠及回肠的吸收率高，据此推断福多司坦主要在小肠吸收。

2.分布：妊娠第12-18天的大鼠25mg/kg剂量口服14C-福多司坦，药物可通过胎盘而到达胎仔全身。分娩后第11天的大鼠25mg/kg剂量单次口服14C-福多司坦，乳汁中的浓度在给药后2小时与血中浓度相比较低，但随后浓度增大，因此确认本品可向乳汁中迁移。雄性大鼠25mg/kg剂量单次口服14C-福多司坦，迅速向各组织转移，浓度比(组织/血浆)较高的组织为大脑、小脑、眼球、哈德腺、肾脏、精巢及前列腺等。

3.代谢:主要在肝脏及肾脏。雄性大鼠20mg/kg、100mg/kg、500mg/kg剂量，一天1次重复口服，给药7天，研究本品对肝药物代谢酶的影响。给药组与未给药组相比，在检测项目上没有明显地差别，因此可见福多司坦对肝药物代谢酶无影响。

【制备方法】

1.将蒸馏水2L、L-半胱氨酸240g加入3L反应瓶中,室温下搅拌均匀,加入4.1L的丙烯醇,在254nm紫外灯管照射下于40℃搅拌2h,反应完成后加入10g活性炭,加入少量EDTA,保温20min,过滤,减压下蒸去水,得到白色固体,真空下五氧化二磷干燥得310g。收率87.8%。 2.将210g(0.057mol)投入100mL水中,搅拌使溶解.在搅拌下依次加入310g(0.172mol),K2S2O81g(0.0037mol),NaHSO30.38g(0.0037mol).加热至50℃,搅拌8h.TLC监测反应[正丁醇∶乙酸∶水=9∶3∶2(V/V/V)].反应完成后,减压除去水与过量的3,加入200mL无水乙醇,搅拌,有白色固体析出,静置2h后过滤,滤液浓缩至残余液约20mL,将其倒入搅拌着的丙酮中,有白色固体析出.静置6h,过滤得白色固体10.2g,收率91%.

图1为方法1和2的福多司坦的合成路线

3.以L-半胱氨酸与3-溴-1-丙醇为原料,在碱性条件下反应合成福多司坦.该方法存在以下缺点:反应时间较长;反应会产生等摩尔的无机盐,而1溶于水,不溶于有机溶剂,不易从产物中除去无机盐,导致产品纯度低,收率较低(71%),成本高,不利于工业化生产.

4.将L-半胱氨酸与烯丙醇用热引发、光照或在过氧化物等自由基催化剂存在下反应制备1[2- 4].该法的缺点是:光照条件不适合工业化生产;单独使用无机类过氧化物引发剂,分解温度较高。

【应用】　

福多司坦临床常用于呼吸道充血及感染的各种炎症,主要治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、尘肺症、肺气肿、非典型耐酸杆菌感染症、弥漫性支气管炎。

【禁忌证】

对福多司坦过敏者禁用。

【不良反应】

副作用为食欲不振、恶心呕吐、头痛、腹痛、便秘。福多司坦对大鼠及小鼠的急性毒性LD50＞10g/kg。大鼠的长期性研究显示，口服福多司坦0、100mg/（kg·d）、300mg/（kg·d）和900mg/（kg·d）12个月，随后为3个月的恢复期。在研究过程中未见与给药有关的死亡，仅在900mg/（kg·d）组观察到一些临床症状。对大鼠9周的实验表明，对雄性和雌性大鼠生殖行为和胎儿发育的一般毒性无毒剂量为2000mg/（kg·d）。

【用法用量】

口服，成人每次400mg，3次/d，饭后口服，可随患者年龄及症状程度适当增减剂量。

【主要参考资料】

[1]卢姗. 人血浆中福多司坦、依那普利及其代谢物的测定和药动学研究[D].沈阳药科大学,2009.

[2]徐桂清,毛润泽,孙青斌,韩会娟,郝二军,王慧芳,李伟.福多司坦合成工艺研究[J].河南师范大学学报(自然科学版),2011,39(03):103-104.

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[4]余红,李瑞,张青,徐群为.福多司坦片的制备工艺研究[J].药学与临床研究,2008(03):191-193.

[5]王亚江,刘福景.祛痰药福多司坦的合成研究[J].天津药学,2006(05):73-74.