手机扫码访问本站
微信咨询
福多司坦，英文名称：Fudosteine，CAS登记号为13189-98-5。化学名为(-)-(R)-2-氨基-3-( 3-羟丙基硫代) 丙酸，为白色至微黄色结晶或结晶性粉末。在水中易溶，在冰醋酸中微溶，在甲醇、丙酮或三氯甲烷中几乎不溶。比旋度为－１９°～－２５°。 由日本三菱制药株式会社和S S 制药株式会社研制，于2001 年10 月首次在日本上市。福多司坦为半胱氨酸衍生物，对慢性呼吸系统疾病有多重药理作用: 抑制呼吸道上皮细胞增生，使痰中海藻糖/ 唾液酸的比值正常化，恢复纤毛输送气道分泌液的状态，并有抗炎作用。由于具有药效强，副作用小，适应症广，市场潜力大等优点，福多司坦将成为慢性呼吸系统疾病祛痰的第一选择用药。
福多司坦的合成方法国内文献报道很少[1.2]。目前报道均是以L-半胱氨酸盐酸盐为起始原料，在巯基键上进行加成。方法1: 以L-半胱氨酸与3-溴-1-丙醇为原料，在碱性条件下反应合成福多司坦。该方法存在以下缺点: 反应时间较长;反应会产生等摩尔的无机盐，而福多司坦溶于水，不溶于有机溶剂，不易从产物中除去无机盐，导致产品纯度低，收率较低( 71%) ，成本高，不利于工业化生产。方法2: 将L-半胱氨酸与烯丙醇用热引发、光照或在过氧化物等自由基催化剂存在下反应制备福多司坦。该法的缺点是: 光照条件不适合工业化生产; 单独使用无机类过氧化物引发剂，分解温度较高。本研究以L-半胱氨酸与烯丙醇为原料，以氧化-还原催化体系K2S2O8-NaHSO3 为催化剂来合成福多司坦，化学反应式见下图。并且采用新方法对1 进行精制。原料价廉易得，操作简便，反应副产物少，产品易精制，收率高，且方法对环境友好，适合工业化生产。
图1 福多司坦的合成路线图
将L－半胱氨酸盐酸盐10 g( 0.057 mol) 投入100 mL 水中，搅拌使溶解。在搅拌下依次加入丙烯醇10 g( 0.172 mol) ，K2S2O8 1 g( 0.003 7 mol) ，NaHSO3 0.38 g( 0.003 7 mol) 。加热至50 ，搅拌8 h。T LC 监测反应[ 正丁醇乙酸水= 9：3：2(V/ V/ V) ] 。反应完成后，减压除去水与过量的3，加入200 mL 无水乙醇，搅拌，有白色固体析出，静置2 h 后过滤，滤液浓缩至残余液约20 mL，将其倒入搅拌着的丙酮中，有白色固体析出。静置6 h，过滤得白色固体10.2 g，收率91% 。
将蒸馏水2L、L－半胱氨酸240g 加入3L 反应瓶中，室温下搅拌均匀，加入4.1 L 的丙烯醇在254nm 紫外灯管照射下于40℃搅拌2h，反应完成后加入10g 活性炭，加入少量EDTA，保温20min，过滤，减压下蒸去水，得到白色固体，真空下五氧化二磷干燥得310g。收率87．8％。
( 1) 采用氧化-还原催化体系，通过氧化-还原反应产生自由基起到催化作用，用L-半胱氨酸与烯丙醇为原料来合成福多司坦。与文献相比，该方法反应时间缩短，且体系反应活化能降低，反应在较低的温度下即可进行，有利于节省能源.
( 2) 产物福多司坦易溶于水，在乙醇等有机溶剂中溶解度小，不易将福多司坦与反应中产生的无机盐分离。我们发现，在一定pH 时，福多司坦可以溶于乙醇而不溶于丙酮，利用这一特点对产品进行精制，可以减少反应副产物，提高收率。
( 3) 反应操作简便，副产物少，收率高，且方法对环境友好，适合工业化生产。
[1] 曲峰，李彦。一种福多司坦的制备方法[ P] 。CN: 1840524，2006-10-04.
[2] 王亚江，刘福景。祛痰药福多司坦的合成研究[ J] 。天津药学，2006，18( 5) : 73-74.