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双膦酸盐(Bisphosphonates，BPs)是用于各类骨疾患及钙代谢性疾病的一类新药物，能特异地与骨质中的羟磷灰石结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨质吸收，临床上广泛用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎、高血钙病症及肿瘤相关骨疾病等。唑来膦酸等双膦酸类药物具有强大的抗骨吸收作用及其机制，通过直接改变破骨细胞的形态，抑制肌动蛋白形成，干扰破骨细胞对骨的吸附和重吸收；还抑制骨基质中肽类的释放，打破在肿瘤与骨形成之间被称为“种子和土壤机制”的恶性循环，抑制肿瘤细胞生长。唑来膦酸EP杂质D为唑来膦酸合成过程中产生的杂质。
唑来膦酸EP杂质D合成路线为：
(1)中间体1制备
取咪唑6.8g(0.1mol)、KOH8.4g(0.15mol)、K2CO311.1g(0.0.08mol)和四丁基溴化铵0.97g(3mmol)溶于75mL二氯甲烷中，室温搅拌0.5h后，缓慢滴加溴丙酸乙酯0.08mol(10.4mL)，滴加完毕，50℃下回流6h。过滤，饱和食盐水洗涤滤液三次，无水硫酸钠干燥，25℃减压蒸馏有机相至液滴不再滴出，得油状物，即化合物Ⅲ中间体1；
(2)唑来膦酸EP杂质D制备
将化合物Ⅲ中间体1为8.4g(0.05mol)溶于100mL水中，浓盐酸调节溶液pH值2.0，120℃下回流5h，反应结束后，将所得反应液25℃直接减压蒸馏至液滴不再滴出，加入丙酮300mL，得白色固体，过滤，异丙醇重结晶，得白色晶体，即唑来膦酸EP杂质D。
[1] CN201611253872.4 一种咪唑杂环类双膦酸化合物及其制备方法、应用