142217-69-4 / 恩替卡韦

恩替卡韦(英文:Entecavir)为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，是一种选择性抗HBV的口服核苷类药物,属于比较常见的抗病毒药物。该药本来是研究用于治疗单纯疱疹病毒感染的，但其对疱疹病毒仅有中度的抑制，而停止研究。后来发现该药有极强的抑制HBV-DNA的作用，且毒性很低。恩替卡韦能够有效地抑制乙肝病毒多聚酶，从而抑制乙肝病毒的复制，主要用于病毒复制活跃、谷丙转氨酶持续升高或肝脏有病变的慢性乙肝患者。恩替卡韦对初治患者的治疗效果非常明显，而且还不容易产生耐药，但是久治不愈的患者服用后很容易产生耐药。

治疗乙肝病毒感染
---施贵宝公司的恩替卡韦片
---国产恩替卡韦
恩替卡韦片
---【作用机制】
---【适应症】
---【用法用量】
---【孕妇及哺乳期妇女用药】
副作用
注意事项
乙肝患者很少发生恩替卡韦耐药(Hepatology)

治疗乙肝病毒感染

恩替卡韦是一种用于治疗乙肝病毒感染的新一代鸟嘌呤核苷类似物口服药，可抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有3种活性，主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙型肝炎，是目前降病毒最快最强、变异几率最低的核苷类似物。

施贵宝公司的恩替卡韦片

美国fda于2005年3月29日批准施贵宝公司的恩替卡韦片（博路定）上市。上市以后，恩替卡韦片以极高的耐药基因屏障和持续出色的抗病毒能力，成为慢性乙型肝炎重要的一线治疗药物。在我国，博路定（恩替卡韦片）2005年11月获得国家食品药品监督管理局（sfda）批准，于2006年第一季度由中美上海施贵宝制药有限公司在国内上市，年销售势如破竹。

国产恩替卡韦

2009年的乙肝药物市场，最吸引人的话题莫过于“国产恩替卡韦的上市”，两家国内制药企业的恩替卡韦——海南中和药业的恩替卡韦胶囊（商品名：和定）及江苏正大天晴药业的恩替卡韦分散片（商品名：润众）先后拿到了国家食品药品监督管理局的生产批文，在经过近1年期盼后，江苏正大天晴药业的恩替卡韦分散片（商品名：润众）终于成功上市，成为第一个进入市场的国产恩替卡韦。

国产恩替卡韦的即将上市成了患者瞩目的焦点，据悉国产恩替卡韦分散片将以合理的价格为患者提供更为经济的选择，这将对恩替卡韦进口产品形成一定的冲击。据了解，恩替卡韦进口产品的价格大约是39元/片（0.5mg）。国产恩替卡韦价格大约是29元/片（0.5mg），患者将更有可能接受规范的治疗，规律性服药，每天一片，使疾病好转，从而避免出现“因病致贫，因贫不治”的局面。

恩替卡韦片

通用名:恩替卡韦片
商品名:博路定
英文名:Entikawei Pian
汉语拼音:Entikawei Pian
主要成分为:恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物
分子式:C12H15N5O3·H2O
分子量:295.3
性状:本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【作用机制】

本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。

【适应症】

本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

【药物过量】
目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行支持疗法。
单次给药1.0mg恩替卡韦后,4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。

【用法用量】

患者应在有经验的医生指导下服用本品。
推荐剂量：成人和16岁以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg 两片)。
本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。
目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。
恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

【儿童用药】
16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。

副作用

在国外进行的研究中，恩替卡韦的副作用有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。少见不良反应包括呕吐、嗜睡和睡眠困难，长期服用可能有耐药发生。

在国内进行的临床试验中，最常见的恩替卡韦副作用有：ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹通、肝区不适、肌通、失眠、风疹和消化不良，也可见于中性粒细胞轻度下降等。这些不良反应多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。

据研究同时发现，作为同一种类型的抗病毒药物，恩替卡韦与第一代抗病毒药物等有类似的副作用，如酸中毒、肝肿大、肝脏脂肪变性等，停药后也会出现反跳现象。在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常;在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。

在恩替卡韦的副作用中，最不容易让患者接受的是耐药，一定发生耐药，会增加治疗难度，用药时间会增长，患者的心理压力和经济压力也会增大，中途停药有可能造成病情反弹。虽然恩替卡韦是现有核苷类似物中抑制病毒力强、而耐药变异率最低(初治病例4年低于1%左右)的药物，但价格也是最贵的，更适合有经济条件者长期治疗。

由于恩替卡韦的副作用比较多，乙肝患者应在专科医生的指导下服用恩替卡韦，一旦出现不适应及时向医生反映，在必要的情况下及时调整治疗方案。而且使用恩替卡韦治疗并不能降低乙肝经性接触或血源传播乙肝病毒的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。

注意事项

恩替卡韦服用期间若出现明显不适症状应及时与医生联系，以便采取相应的措施。
恩替卡韦服用后若出现过敏反应，要马上停止服药。
恩替卡韦停药后可能会出现肝炎症状加重的情况，所以，建议乙肝患者在用药期间和停药后，都应该定期进行肝功能的检测，以及时观察、了解病情。
恩替卡韦应在专业医生的指导下服用，并及时了解任何新出现的症状及合并用药情况，随便停药可能会出现肝脏病情加重的严重后果，即使出现耐药现象，应在专业医生的指导下改变治疗方法。
服用恩替卡韦治疗，并不能降低乙肝病毒的经性接触或血液传播的危险性，仍需要采取适当的防护措施。

乙肝患者很少发生恩替卡韦耐药(Hepatology)

美国Colonno等报告的研究显示,接受为期2年恩替卡韦治疗的乙肝患者很少发生恩替卡韦耐药,只有2例拉米夫定耐药变异的患者发生恩替卡韦耐药。
研究者对673例初次接受恩替卡韦抗病毒治疗的乙肝患者,进行病毒耐药的基因型和表型的综合监测。
结果表明,治疗至第96周时,91%的HBeAg阳性及阴性患者HBV DNA水平降至PCR检测限(<300拷贝/ml)。
13%(88例)接受拉米夫定治疗的患者1年内发生病毒反弹(PCR检测从最低点升高≥1 log),其中74%发生拉米夫定耐药。
而接受恩替卡韦治疗96周的患者只有3%(22例)发生病毒反弹,其中3例可归因于治疗基线时已存在拉米夫定耐药病毒株,1例第48周时发生S202G置换导致恩替卡韦耐药。其他发生反弹的患者并未出现基因型耐药或丧失对恩替卡韦的敏感性。
在第48-96周以及末次给予恩替卡韦治疗后,对PCR能够检测到HBV DNA的所有患者进行HBV基因序列分析,结果又检出7例拉米夫定耐药置换患者,其中包括1例同时出现拉米夫定和恩替卡韦耐药的患者。
总的来说,应用恩替卡韦治疗的患者中有10例存在拉米夫定耐药(其中8例基线时检出),但经过恩替卡韦治疗后大部分(7例)实现HBV DNA阴转。未发现其他降低恩替卡韦治疗敏感性的基因置换。