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复旦大学附属华山医院感染科翁心华教授说:目前没有一种治疗能够彻底清除乙肝病毒，所以唯一能够延缓疾病进展的方法是能够维持长期抑制病毒复制，进而减少重型乙肝患者，以及由慢性乙肝发展成肝硬化和肝癌的发生。有数据显示，慢性乙肝患者接受博路定®（恩替卡韦片）治疗3至7年后，96%的患者肝脏炎症明显减轻，88%的患者肝纤维化明显减退 ，所有治疗前存在晚期肝硬化的患者的肝纤维化都有所改善 ，并且所有这些患者在长期随访中都达到了乙肝病毒载量的不可检测水平(<300拷贝/毫升)。
翁心华教授介绍，中国乙肝的口服抗病毒治疗可以追溯到12年前。中国第一个乙肝口服抗病毒治疗药物拉米夫定正式应用于乙肝治疗，拉开了中国乙肝口服抗病毒治疗的序幕。在短短的几年中，拉米夫定让医生和患者意识到抗病毒治疗是乙肝治疗的一条正道。 然而，耐药导致的临床治疗失效让临床医生对抗病毒治疗产生怀疑，让患者产生担忧，阻碍了抗病毒治疗在临床上的进一步推广使用。
2005年在中国上市的博路定®（恩替卡韦片）代表了以 “强效低耐药”为特点的全新一代口服乙肝抗病毒治疗药物，有临床研究数据显示，初治患者接受博路定®（恩替卡韦片）治疗6年后，累计耐药发生率仅1.2% ，这一数据意味着多数慢性乙肝患者能够达到长期稳定地抑制病毒复制，坚定了医务工作者对病人进行长期疾病管理的信心。
【批准文号】 国药准字H20052237
【中文名称】 恩替卡韦片
【产品英文名称】 Entecavir Tablets
【生产企业】 中美上海施贵宝制药有限公司
【功效主治】 本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。
【化学成分】 本品主要成分为：恩替卡韦。
【药理作用】
恩替卡韦片为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：
（1）HBV多聚酶的启动；
（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；
（3）HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δ DNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至160μM。
【药物相互作用】 "体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P4（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、特诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。"
【不良反应】 对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良反应和实验室检查异常情况相似。在国外进行的研究中，本品最常见的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良反应和实验室检测指标异常而退出研究。
【禁忌症】 对恩替卡韦或制剂中任何成分过敏者禁用。
【产品规格】 0.5mg
【用法用量】 患者应在有经验的医生指导下服用本品。推荐剂量：成人和16岁以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg 两片)。本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。肾功能不全:在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。见表7。表7：肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量肌酐清除率（mL/min） 通常剂量（0.5mg）,拉米夫定治疗失效（1.0mg）≥50 ,每日一次，每次0.5mg,每日一次，每次1.0mg,30到<50,每日一次，每次0.25mg 每日一次，每次0.5mg,10到<30 ,每日一次，每次0.15mg,每日一次，每次0.3mg,血液透析*或CAPD ,每日一次，每次0.15mg每日一次，每次0.3mg 血液透析后用药:肝功能不全:肝功能不全患者无需调整用药剂量。治疗的时间:关于本品的最佳治疗时间，以及长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌，目前尚未明了。
【贮藏方法】 密封,15-30℃干燥处保存。
【注意事项】 患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。
在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度（EC50）为0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026μM（范围0.01至0.059μM），而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的Ⅰ型人类免疫缺陷病毒（HIV）无临床相关活性（EC50>10μM）。
每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠和鸭的肝炎病毒DNA水平（4至8个log10）。对5只北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦（相当于人体1.0mg的剂量）能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平（病毒DNA水平<200拷贝/mL，PCR法）长达3年之外。在任何使用该药治疗长达3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生与恩替卡韦耐药相关的变化。
体外研究
在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦的显型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换（rtL180M和/或rtM204V/I），再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，或者在以上两种变异同时发生的基础上，无论是否出现rtI169的置换变异，都会造成对恩替卡韦的显型敏感性降低更多（>70倍）。
临床研究
核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病毒载量达到<300拷贝/mL。HBeAg阳性（AI463022研究，n=219）或HBeAg阴性（AI463027研究，n=211）的核苷类药物初治患者在治疗48周后，基因型分析结果表明HBV DNA多聚酶的基因没有发生与表型耐药相关的基因型变异。在AI463022研究中，有2名病人发生了病毒学反弹（HBV DNA从最低点上升1个log10），但没有发现与恩替卡韦耐药相关的基因型或表型证据。拉米夫定治疗失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韦1.0mg/天48周后，病毒载量达到<300拷贝/mL。对血清HBV DNA在可测出水平的病人进行基因型分析，结果表明在原先就有拉米夫定耐药变异（rtL180M和/或rtM204V/I）的病人中，有7%（13/189）的病人在48周内出现rtI169，rtT184，rtS202和/或rtSM250等位点与恩替卡韦耐药相关的置换变异。在这13名发生变异的病人中，有3名病人在48周之内发生了病毒学反弹（HBV DNA从最低点上升≥1个log10），多数病人在48周之后发生了病毒学反弹。
交叉耐药
在抗乙肝病毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象，在细胞试验中发现恩替卡韦对拉米夫定耐药（rtL180M和/或rtM204V/I）的病毒株的抑制作用比野生株减弱至8至30倍。恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异（HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V变异）的重组病毒也完全敏感。体外试验显示，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的病人中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。
遗传毒性
在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂诱导剂。在Ames实验（使用伤寒杆菌，大肠杆菌，使用或不用代谢激活剂），基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。
生殖毒性
在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。
在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和16mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍（对于大鼠）和212倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。
致癌性
在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。
在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部腺癌的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加；当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的肺部腺癌和肿瘤的发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。
目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用。
关键字：恩替卡韦，博路定