142217-69-4 / 恩替卡韦的作用有哪些

【背景及概述】^[1][2]

乙型肝炎病毒( hepatitis B virus，HBV) 感染呈世界性流行，但不同地区HBV 感染的流行强度差异很大。根据2006 年全国乙型肝炎流行病学调查结果推算，我国现有的慢性HBV 感染者约9 300 万人，其中慢性乙型肝炎( chronic hepatitis B，CHB) 患者约2 000 万例。慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的药物包括两大类：干扰素类和核苷(酸) 类似物，目前中国上市了5 种口服核苷( 酸) 类似物药物：恩替卡韦( entecavir，ETV) 、替诺福韦酯( tenofovir，TDF) 、替比夫定( telbivudine，LdT) 、阿德福韦酯( adefovir，ADV) 、拉米夫定( lamivudine，LAM) 。恩替卡韦是目前世界卫生组织以及各国指南推荐的慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的一线药物之一。

恩替卡韦作为一种强效的口服鸟嘌呤核苷类似物，能够选择性抑制HBV 复制，其可在细胞内磷酸化成具有活性的三磷酸盐，并与HBV 逆转录酶天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争产生药效。恩替卡韦与其他核苷(酸) 类药物相比，具有耐药变异的发生率低，抗病毒作用最强且价格适中的特点。2005 年美国FDA 与国家食品药品监督管理总局相继批准恩替卡韦片，商品名：博路定，用于CHB 治疗。时至今日，CFDA药品审评中心数据库显示已有恩替卡韦获批制剂共10 余种。我国是乙肝大国，乙肝及相关疾病不仅严重危害患者的健康，还给个人、家庭和社会带来沉重的经济负担。恩替卡韦分散片打破进口产品的专利垄断，于2010 年上市销售，其价格适中，与原研产品的药学、临床疗效和安全性无显著性差异，累计已有近80 万慢性乙肝患者使用，为推进中国乙肝抗病毒治疗的可及性作出了应有的贡献。虽然恩替卡韦分散片和马来酸恩替卡韦片两制剂均与原研恩替卡韦片存在剂型内在特征的明显不同，但是，目前药学和大量临床实际充分证明了它们的质量和临床疗效的一致性。

【药理作用】^[3]

恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)所具有的三种活性：①HBV多聚酶的启动；②前基因组mRNA逆转录负链的形成；③HBV DNA正链的合成。本品三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μm。但对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值18～160μm。

【药代动力学^[4]

恩替卡韦口服生物利用度高， 血清蛋白结合力低(13 %)， 不是细胞色素同功酶的诱导剂、抑制剂和底物。它通过肾脏排泄， 以母药形式出现在尿液中， 细胞内半衰期是0.5～15h， 经肾脏排泄。轻度肾功能不全(肌酐清除率为5080ml/min)对药物代谢无明显影响，中、重度肾功能不全和血液透析患者需减量使用。当它和抗HIV 的核苷类逆转录酶抑制剂同时应用或与其他抗HBV 药物联合应用不影响恩替卡韦的抗HBV 活性。

【适应症^[3]

用于治疗病毒复制活跃、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎。

【规格】^[3]

0.5mg/片。

【用法用量】^[5]

患者应在有经验的医生指导下服用。推荐剂量：

(1) 成人和16岁以上青年口服，每天一次，每次0.5 mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0 mg。应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。

(2) 肾功能不全：在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/min的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。

(3) 肝功能不全肝功能不全患者无需调整用药剂量。

【不良反应】^[3]

(1) 常见ALT升高、疲乏、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、肝区不适、肌痛、失眠和皮疹。

(2) 使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。

【禁忌】^[5]

对恩替卡韦或制剂中任何成分过敏者禁用。

【药物相互作用】^[6]

1. 恩替卡韦不是细胞色素P450酶系统的底物、抑制剂或诱导剂，不抑制任何主要的人细胞色素P450酶（1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1）。

2. 恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两种药物的血药浓度。

【注意事项】^[5]

(1)有慢性乙肝患者停止治疗后，出现重度急性肝炎发作的报道。应在医生的指导下改变治疗方法。

(2) 核苷类药物在单独或与其他抗反转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝大，包括死亡病例的报道。

(3) 使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。

(4) 对妊娠妇女应用时，应当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡。

(5) 应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。

(6) 哺乳期妇女慎用。

(7) 16 岁以下儿童患者使用的安全性和有效性数据尚未建立。

(8) 恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

【制备】^[7]

一种恩替卡韦的合成方法，包括以下步骤：

(1) 将式XIV化合物1，3-丙二醇的其中一个羟基以羟基保护基R1保护， 生成式XV化合物；

(2) 式XV化合物中的羟基与氧化剂反应成醛，生成式XVI化合物；

(3) 式XVI化合物与horner-emmons试剂反应生成α，β-不饱和酯的式XVII 化合物；

(4) 式XVII化合物经还原剂还原得到式II化合物；

(5) 式II化合物在钛类化合物和手性酯类配体的存在下，在氧化剂的作用下进行不对称氧化反应，生成式III化合物；

(6) 式III化合物在开环试剂的作用下进行开环反应，生成式IV化合物， 所述开环试剂包括：烷基锂和烷基硅醚保护基R3取代乙炔；或烷基硅醚保护基 R3取代乙炔的格式试剂；

(7) 将式IV化合物的羟基以保护基R2保护，并脱去硅醚保护基R3生成式 VI化合物；

(8) 式VI化合物脱去R1羟基保护基生成式VII化合物；

(9) 式VII化合物进行氧化，使脱去R1的羟基氧化为醛，生成式VIII化合物；

(10) 式VIII化合物在关环试剂的作用下发生关环反应，生成式IX化合物；

(11) 将式IX化合物在氧化剂的作用下氧化生成式X化合物；

(12) 将式X化合物在还原剂的作用下还原生成式XI化合物；

(13) 将式XI化合物与式XII化合物在mitsunobu反应条件或者取代反应条件下进行缩合反应，生成式XIII化合物；

(14) 式XIII化合物在酸的作用下脱去保护基R2和R4，生成式I的恩替卡韦；

（其中：R1，R2为羟基保护基，且R2为可以耐受脱去R1的羟基保护基；R3为烷基硅醚保护基；R4为氢，C1-C6烷基，C1-C6烷基取代或不取代芳基、C1-C6烷基取 代或不取代苄基。）

【主要参考资料】
[1] 徐东平, 李进, 张玲霞. 恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的研究进展[J]. 中华医学杂志, 2006, 86(28): 2014-2016.

[2] 刘世霆. 恩替卡韦仿制药质量再评价与临床应用[J]. 中国新药杂志, 2016, 25(13): 1446-1450.

[3] 医师案头用药参考

[4] 刘林华, 陈新月. 抗乙型肝炎病毒新药——恩替卡韦[J]. 国际流行病学传染病学杂志, 2006, 33(1): 58-60.

[5] 医院常用药品处方集

[6] 新编临床药物学

[7] 张健存；姚国强；叶康志.恩替卡韦的合成方法. CN201410522567.5，申请日2014-09-30