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【背景及概述】[1][2][3]
沙利度胺化学名为N-( 26-氧-3-哌啶基) -邻苯二甲酰亚胺，无臭，无味，具有脂溶性，为白色结晶粉末。分子量258，分子式C13H10N2O4，熔点271℃。在吡啶、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中易溶，在水、丙酮、乙醇中微溶，为谷氨酸衍生物［2］。用沙利度胺作为先导化合物，替换邻苯二甲酰亚胺，合成了来那度胺、泊马度胺等衍生物作为第二代免疫调节类药物，增加了抗癌作用及免疫调节功能，同时减少了不良反应。
沙利度胺( thalidomide，THD) 又名反应停，1953年首次在德国上市，作为镇静药用于治疗妊娠呕吐。和巴比妥酸盐相比，沙利度胺的镇静作 用不伴随麻醉作用，不象巴比妥酸盐有一个先兴奋，后镇静的过程，当时的临床实验表明沙利度胺对肝等器官的毒性很低，因而获得了很高的评价。但随后的几年里，这种药在欧洲和北美导致了十几万畸形儿的出生，从此这种药在很多国家都被禁止使用。但是近几年由于发现了这种药在抗癌、免疫抑制、抗HIV病毒等方面的生理活性而倍受关注。重新成为研究的热点。在有些国家被重新允许用于治疗某些疾病。1998年，FDA批准了沙利度胺用于治疗麻风病伴随症。THD经历了从严重致畸药物蜕变成为治疗多发性骨髓瘤等高效药物的过程。对沙利度胺的研究一直在继续，近年来临床应用THD 治疗多种疾病，尤其是用于治疗肿瘤、胃肠道系统、呼吸系统、皮肤问题等疑难病症，并取得较好疗效。在我国，沙利度胺是治疗麻风病伴随症的国家基本药物。因此，对沙利度胺及其衍生物的合成和生物活性进行研究是有着非常重要的科研和实用价值的。
【适应症】[4]
沙利度胺可用于中到重度麻风结节性红斑皮肤病症状的急性期治疗。合并中到重度神经炎的患者不建议单独应用沙利度胺治疗麻风结节性红斑。沙利度胺还可以作为维持治疗以预防和控制麻风结节性红斑皮肤症状的复发。
【规格】[4]
片剂/胶囊：25mg
【用法用量】[4]
口服：一次25到50毫克，一日100-200毫克。
【药理作用及作用机制】 [1]
1. 免疫调节
NF-κB 是非常关键的转录因子。静息状态下，NF-κB 与其抑制物IκB 结合，以无活性的状态存在于细胞浆中。许多信号可以激活IκB 激酶，使得IκB 发生磷酸化、泛素化，随后被降解。此时，NF-κB 易位进入细胞核，调控许多靶基因的表达。NF-κB 通路的过度激活与免疫、炎症、凋亡、肿瘤的发生发展密切相关。沙利度胺可以抑制IκB 激酶的活性，从而阻断NF-κB 的活化，进而阻断了下游促炎因子TNF-α 和IL-8 的产生。此外，它还通过增强促炎因子TNF-αmRNA 降解进而减少TNF-α 的分泌量，有助于治疗许多炎症性疾病。沙利度胺还可以抑制促进炎症反应的酶和细胞因子，如环氧酶-2( COX-2) 、内皮细胞上的诱导性细胞间黏附分子分子-1( ICAM-1) 、血管细胞粘附分子-1( VCAM-1) 、内皮细胞上的E-选择素( E-selectin) 、白介素-1β( IL-1β) 、IL-6 和转化生长因子-β( TGF-β) 等，稳定溶酶体，抑制中性粒细胞趋化性。沙利度胺可以激活T 细胞受体及其下游信号通路，增强T 细胞的增殖和细胞因子的产生，同时产生干扰素( IFN-γ) 发挥抗炎作用。沙利度胺对TNF-α 和IL-6 的选择性抑制，使其在抗炎性反应的同时具有镇痛作用。
此外，沙度利胺在体外可以减少L-选择素的产生，有助于其在麻风结节性红斑中发挥抗血管炎的疗效。癌细胞可通过上调肿瘤细胞和肿瘤微环境中抑制性免疫检查点受体，使T 细胞增殖减少或凋亡，细胞因子产生减少，抑制免疫，进而逃避免疫监视实现无限增殖。根据沙利度胺的上述药理学效果，它可以作为辅助剂添加到肿瘤疫苗中，也可以治疗因免疫低下而引发的疾病，如肿瘤和HIV 等。Th1 辅助细胞激活后可分泌干扰素IFN-γ，促进巨噬细胞杀伤已被吞噬的病原体，发挥抗感染作用。健康人口服沙度利安后能刺激Th1 辅助细胞的反应，表现为在不改变IL-2 和IL-4 水平的情况下增加IFN-γ 的产生。将沙利度胺胞和硬皮病患者的外周血单核细共孵育，能剂量依赖性地增加IFN-γ 和IL-2 的含量。Th1 相关的循环细胞细胞因子水平升高后能增加自然杀伤细胞的数量和活力，导致多发性骨髓瘤细胞裂解增多，发挥抗肿瘤效果。
2. 阻碍血管新生
沙利度胺通过抑制IκB 激酶的活性来阻断NF-κB 的活化，抑制血管内皮生长因子( VEGF) 和成纤维细胞因子的分泌( bFGF) ，降低细胞迁移和黏附，从而发挥抗血管生成作用。同时，有研究表明，沙利度胺能减少整合素亚基合成，抑制环氧合酶-2( COX-2) ，降低肿瘤内微血管的密度，从而抑制肿瘤增生。
【不良反应】[4]
沙利度胺对胎儿有严重的致畸性，常见的不良反应有口鼻黏膜干燥、倦怠、嗜睡、眩晕、皮疹、便秘、恶心、腹痛、面部浮肿，可能会引起多发性神经炎、过敏反应等。
【禁忌】[4]
1.孕妇及哺乳期妇女禁用。
2.儿童禁用。
3.对沙利度胺有过敏反应的患者禁用。
4.沙利度胺可导致倦怠和嗜睡，从事危险工作者禁用，如驾驶员、机器操纵者等。
【药物相互作用】[4]
有报道沙利度胺能够增加巴比妥类药物、乙醇、氯丙嗪及利血平的镇静作用。
【合成】[5]
步骤1：沙利度胺粗品的制备
在反应釜中投入10kgN‑邻苯二甲酸谷氨酸酐，加热至熔融，通入氨气。反应完成后，将 反应液放入水中，同时搅拌。冷却后过滤，滤饼用水洗涤，得到沙利度胺粗品10kg。
步骤2：高纯度沙利度胺的制备
沙利度胺粗品100g(HPLC97.3％)，加入200g二甲基亚砜及1g活性炭，加热至100℃ 溶解，趁热抽滤，滤液降温至0℃，抽滤，乙醇洗涤滤饼，80℃干燥，得到沙利度胺65g。
【主要参考资料】
[1] 林美珍, 祝美术, 张丽丽, 黄群峰, 姜玉才, & 黄爱文. (2017). 沙利度胺的药理机制及临床新应用.海峡药学,29(10), 81-83.
[2] 孔雁; 董倩; 姜达. 沙利度胺治疗实体瘤的研究新进展.现代肿瘤医学, 2010, 18.8: 1665-1669.
[3] 沙利度胺说明书
[4] 高连勋;袁修华;郭海泉;刘旭东.沙利度胺及其衍生物的制备方法. CN02146050.7，申请日2002-10-28
[5] 谢振华;钱德胜;洪建明.一种高纯度沙利度胺的制备方法.CN201210444163.X，申请日2012-11-09