50-35-1 / 沙利度胺作用机制研究进展

简介

沙利度胺，20世纪50年代早期，由瑞士的CIBA药厂合成，当时并没有特殊的用途。20世纪50年代晚期，镇静作用的发现，使得沙利度胺作为孕妇妊娠止吐药物而进入公众的视线。然而，五六十年代，沙利度胺大范围的使用，造成了药物发展史中最大的悲剧。46个国家，大约有10000名儿童出现先天性畸形，表现为四肢畸形及耳、眼、心脏、肾的先天损伤。随后，1961年，沙利度胺撤出了市场。这一毁灭性灾难的出现激起了大家对药物不良反应的重视。对沙利度胺作用机制的认识促使人们意识到对药物使用制定必要管理规则的重要性，这是一次真正的觉醒，同时也促成了在美国形成药物系统性毒性试验草案和相应的国际监管机构（现在的FDA的雏形）。

沙利度胺撤市后，1965年，偶然的机会发现了沙利度胺能够治疗麻风结节性红斑，具有免疫调节作用，重新定义了沙利度胺的新的适应症。一系列的研究和临床观察表明沙利度胺在HIV和自身免疫性疾病有很好的疗效。1994年，Folkman和他的同事在兔体内观察到沙利度胺可以抑制新生血管的生成，即所谓的由FGF2介导的血管新生。由于血管新生是骨髓瘤患者骨髓瘤细胞增殖必不可少的因素，沙利度胺被用于治疗复发性多发性骨髓瘤，表现出了很高的活性。

这一激动人心的发现激起了一系列探讨沙利度胺治疗其他肿瘤疗效的研究，如：前列腺癌和恶性胶质瘤。1998年，美国FDA批准沙利度胺用于治疗麻风性红斑结节病（ENL）。2006年5月，FDA批准沙利度胺联合地塞米松治疗初诊MM。当然，由于之前严重的致畸的不良反应，在USA，沙利度胺的处方要经过S.T.E.P.S（theSystem for ThalidomideEducation and Prescribing Safety）程序严格监控。

正文

沙利度胺的作用机制已经被广泛的研究了50多年，在这些年中有超过30种潜在的作用机制被提出。Stephens and Fillmore提出了6项，主要聚焦在致畸和/或机能障碍：1）DNA的复制和转录；2）生成因子的合成和对其功能的影响；3）整联蛋白合成和功能的影响；4）血管生成；5）软骨形成；6）细胞凋亡和损伤。在这六种机制中，大部分机制和抗血管生成相关。比如，D’Amato 等的观察中所发现的沙利度胺在兔实验中对FGF-2所介导的血管生成的抑制，和Folkman’s团队是一致的。

由于血管生成在癌症发展和转移中具有非常重要的角色，并基于Folkman’s团队在兔实验中所观察到的抗血管生成的作用，沙利度胺首先尝试在难治的多发性骨髓瘤开始运用。后来，沙利度胺的潜在的抗血管生成作用在人类和其他的一些物种中也有所证实。Verheul等通过动物的肿瘤生长模型进一步揭示了沙利度胺能够抑制FGF-2或者VEGF，这两个因子对血管生成来说是非常重要的。

Bertolini和他的同事们后来又在多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征、组织细胞增多症患者身上发现使用了沙利度胺后这些血管生长因子在血清中表达水平下降的临床证据。这样的效果在其他肿瘤类型中也有发现，如肺腺癌和头颈部鳞状细胞癌。另外，Steins和他的团队有一个关于沙利度胺的重大发现，急性髓性白血病的患者在使用沙利度胺有应答后，血象有好转，主要表现为血红蛋白和血小板计数增加，而这个治疗效果和沙利度胺显著的抗血管生成作用是密切相关的。

此外，Stephens及其团队揭示沙利度胺可以逆转IGF-1和FGF2的效应。他们提出沙利度胺可以嵌入到IGF-1和FGF2基因的GC启动子中，并抑制其对αv 和β3整联蛋白基因转录的刺激，而这个基因可以抑制αvβ3整联蛋白二聚体的血管生成效应，并且最终抑制肢芽的发育。值得关注的是，沙利度胺对COX-2的抑制作用也密切相关，COX-2是前列腺素（PGs）形成过程中的一种关键的酶。在一个小鼠角膜血管生成模型中，COX-2显示有着必不可少的作用。 COX-2衍生的的前列腺素E2（PGE2）在乳房肿瘤进展中是一个有力的血管生成开关的诱导物。

虽然在体内和体外实验中已经发现沙利度胺的抗血管生成效应，但是它对患者的抗肿瘤作用并不总是和对血管生成刺激的抑制或和微血管的减少相关。Neben和同事们发现在多发性骨髓瘤进展中对沙利度胺的应答作用并不是由对血管生成细胞因子分泌物的特殊抑制所介导的。而且，沙利度胺和微血管密度减少之间的强烈联系在异种移植物人骨髓瘤小鼠中有应答，Yaccoby及其团队保留沙利度胺的抗血管生成作用的观念，即使在沙利度胺在正常小鼠运用后微血管密度并没有发生变化。因此，沙利度胺有利的抗肿瘤作用机制非常复杂，到目前为止还未被完全阐释清楚。

由于很多不同类型肿瘤的治疗效果和免疫调节相关，沙利度胺的免疫调节作用在很多研究中也受到广泛关注。其有力的免疫调剂作用主要和它对各种类型的细胞因子如IL-6，IL-10，IL-12，IL-1β，TNF-α等的分泌和活性的调节能力相关。特别是，作为一个促炎性细胞因子，TNF-α在骨髓瘤的进展中有着重要的角色，并且使一个非常重要的预后指标。沙利度胺已被揭示可以增加TNF-αmRNA降解来抑制TNF-α的合成。

沙利度胺所引起的对TNF-α生成的抑制作用也会减少多种细胞表面粘附分子的表达，如内皮细胞上的ICAM-1，VCAM-1， L-selectin和 E-selectin。这些分子所产生的广泛的效应和NF-κB的功能阻断是有相关性的，NF-κB是像TNF-α、IL-8等炎性因子基因的转录调节剂，沙利度胺对NF-κB的阻断是通过抑制IκB激酶活性的抑制而产生的。Majumdar等通过阐述沙利度胺在Jurkat细胞中对TNF介导的NF-κB活性的抑制作用，进一步告诉我们这些调节作用和沙利度胺对增殖的抑制、炎症、血管生成、免疫系统调节是相关的。NF-κB的失活在很多细胞类型中都被观察到，包括内皮细胞，上皮细胞，T-细胞和髓样细胞。另外，沙利度胺可以通过对人CD8+ T 细胞的共刺激而发生作用，使IL-2、IL-12、IFN-α水平上升。IL-2也能使T细胞增殖，IL-12和 IFN-α可以活化NK细胞，从而增加对癌细胞的消除能力。而且，沙利度胺与抗炎药物如舒林酸、地塞米松等的联用，可以显著增强沙利度胺的抗血管生成和抗肿瘤活性。