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在过去二十年中，不同类型的有机分子催化剂，如二级胺、碱以及氢键作用催化剂的设计为众多反应带来了巨大的突破，其中氢键作用催化剂具有代表性的例子是三级胺-硫脲双官能团催化剂，硫脲中的两个氢原子与底物形成氢键从而达到活化底物的目的。为了扩大氢键作用催化剂的应用范围，许多新的氢键作用骨架得到开发和研究，其中最成功的是来自美国芝加哥大学的Viresh H. Rawal教授发展的方酰胺类催化剂。该类催化剂可通过简单的两步加成/消除反应来制备，正是由于其合成方便，化学家们合成了许多不同骨架的方酰胺类催化剂，并将其用于丰富多样的不对称反应中。尽管该催化剂应用广泛，但由于其内在的缺陷，如在非极性溶剂中的溶解度差和调节氢键pKa的困难在一定程度上限制了它们在反应中的表现。正是在这样一个背景下，最近Rawal教授报道了硫代方酰胺的合成，并将其用于催化巴比妥酸对硝基烯烃的不对称加成反应。该催化剂与手性催化模式均为首次报道。由于巴比妥酸类衍生物具有广谱的生物活性，所以作者选择了巴比妥酸对硝基烯烃的加成反应来测试硫代方酰胺的活性（图1）。
图1. 氢键骨架的发展。图片来源：JACS
作者首先介绍了该催化剂的合成方法，商品化的方酰胺酯与胺类化合物发生取代反应得到中间体2，中间体2在Lawesson试剂的参与下生产硫代中间体3，中间体3再与手性胺发生取代反应得到最终的催化剂A-E（图2）。与O-方酰胺相比，S-方酰胺的溶解度更好。如催化剂F在室温条件下于甲苯中只有小于0.1 mg/mL的溶解度，而E却有大于3 mg/mL的溶解度。作者通过理论计算、NMR表征等方法发现S-方酰胺比相应的O-方酰胺的酸性高4−5个数量级。
图2. 催化剂合成。图片来源：JACS
为了对硫代方酰胺的结构有更加深入的了解，作者培养了催化剂A的单晶（图3），经观察A有两个旋转异构体，其中一个就是如下图所示的二甲胺基指向前方的结构。两个异构体N−H键的氢原子距离分别为2.43 Å和2.64 Å，而硫脲和O-方酰胺的距离分别为2.1 Å和2.7 Å。Hartree-Fock计算相同的结构得到的两个氢之间的距离是2.60 Å，得出的结论是较小的两个氢之间的距离是由于硫原子的相互作用，而不是晶体中其它作用力导致的（图3）。
图3. 晶体结构。图片来源：JACS
作者随后选择硝基烯烃4a和巴比妥酸5a作为模板底物考察一系列的反应条件。首先是固定甲苯作为溶剂，考察了催化剂A-F，权衡转化率和对映选择性，催化剂E给出最好的催化结果，以>98%的转化率和97%的对映选择性得到产物6a。作者随后对溶剂和催化剂的用量进行了筛选，最佳的反应条件是：E作为催化剂，甲苯作为溶剂于室温条件下反应（图4）。
图4. 条件筛选。图片来源：JACS
在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了研究，考察了R1和R2取代基对反应的影响（图5）。从结果可以看出，不管R1和R2是（杂）芳基取代基还是烷基取代基，不管芳香环取代基在邻位、间位，还是对位，不管取代基是给电子基团还是吸电子基团，都能以良好的产率（88-99%）、优秀的对映选择性（72-98.5%）得到目标产物6a-6p。反应对脂肪族硝基烯烃和大位阻的芳基硝基烯烃底物而言，反应时间要更久。产物的构型通过6f的氯代产物7f的晶体结构得以确定（图6）。
图5. 底物拓展。图片来源：JACS
图6. 晶体结构。图片来源：JACS
本文报道了Rawal教授团队首例硫代方酰胺的合成和巴比妥酸对硝基烯烃的加成反应，高效合成了一系列手性巴比妥酸类衍生物。与O-方酰胺相比，S-方酰胺不管是活性还是溶解度都更具有优势。
原文：
Development of Chiral, Bifunctional Thiosquaramides: Enantioselective Michael Additions of Barbituric Acids to Nitroalkenes
J. Am. Chem. Soc.,2017,139, 5297-5300, DOI: 10.1021/jacs.7b01115