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柔红酮是表柔比星中间体。表柔比星是由辉瑞开发的用于治疗乳腺癌、肺癌、肝癌的蒽环类抗肿瘤抗生素，1984年在欧洲上市，1999年在美国上市。在治疗白血病、淋巴瘤和各种实体瘤(包括乳腺癌、非小细胞肿瘤、子宫颈癌和头颈癌)中有着广泛的应用。其作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，表阿霉素对拓扑异构酶Ⅱ也有抑制作用。为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。
将2,5-二羟基苄醇(14.0g,0.1mol)溶于1.4L二氯甲烷中，氮气保护，加入二异丙基乙胺(62.8mL,0.38mol)和氯甲基甲醚(21.3mL,0.28mol)，保持搅拌回流22h；反应完毕，降温，将反应液倒入1.4L质量分数为5％的碳酸氢钠溶液中，搅拌约10min，分液，水相用二氯甲烷(3×500ml)萃取，收集合并有机相，依次用1.4L水洗涤，1.4L饱和食盐水洗涤有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到棕色油状物，加入70ml石油醚打浆约30min，抽滤，减压干燥得白色固体即为中间体1，摩尔收率97.8％，HPLC纯度98.2％。
将中间体1(18.0g,78.9mmol，HPLC纯度98.2％)置于500mL反应瓶中，加入溶有N，N'-二环己基-N-甲基碳化二亚胺碘化物(54.7g,158mol)的四氢呋喃溶液270mL，30℃下，氮气保护，避光搅拌3h，减压蒸除溶剂，残余物溶于在200mL正己烷中，用水(100mL×3)洗涤三次，水相用150ml正己烷萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用二氯甲烷和正己烷混合溶剂重结晶得中间体2，摩尔收率96.0％，HPLC纯度98.4％。
将酸11(5.0g,24.7mmol)溶于200mL正己烷中，在-78℃，氮气保护下缓慢地滴入130mL溶有双三甲基硅基胺基锂(8.27g，49.4mmol,)的四氢呋喃溶液，20min后，加入50mL溶有中间体2(12.5g,37.0mmol,HPLC纯度98.4％)的正己烷溶液。-78～-50℃下搅拌1h，升温至-30℃搅拌20h，反应完毕，将反应液倒入300mL 1mol/L盐酸中，用150mL×3乙醚萃取三次，收集有机相，有机相用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，将残余物溶于250mL二氯甲烷，用125mL×3饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，水相用150mL×3乙醚萃取三次，收集合并有机相，MgSO4干燥，减压浓缩得类白色固体即为中间体3，摩尔收率89.2％，HPLC纯度96.4％。
将中间体3(15.0g,36.4mmol，HPLC纯度97.2％)的置于反应瓶中，在室温下加入225mL二氯甲烷，氮气保护下加入氯化亚砜(11.2mL,0.164mol)，加热回流反应12h，冷却至室温后加入四氯化锡(27.0mL,0.146mol)，在20℃下再搅拌1h，反应完毕，降温至0℃，加入225g碎冰，分液收集水相，水相在0℃下用二氯甲烷120mL×3萃取三次，收集合并有机相，分别用400mL饱和NaHCO3溶液和400mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，减压浓缩，得中间体4粗品，摩尔收率96.4％，HPLC纯度87.1％；中间体4粗品再用四氢呋喃和正己烷体积比为1:3的混合溶液重结晶，得中间体4，摩尔收率88.3％，HPLC纯度99.3％。mp:158℃，[α]20D＝+48.4(c＝0.48,CHCl3)]。
氮气保护下向反应瓶中加入80mL四氢呋喃，开搅拌，加入N,N-二乙基苯胺硼烷(5.0mL,27.9mmol)，将催化剂(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷((R)-MeCBS)(0.22g,2％)溶于80ml四氢呋喃，并流加入反应瓶中，反应液控温15～25℃，用恒压滴液漏斗滴加220mL溶有中间体4的(11.0g,27.9mmol，HPLC纯度99.3％)的四氢呋喃溶液，确保2～3h滴完，保温反应10-20min；反应完毕，控制温度低于25℃，缓慢滴加32mL甲醇，搅拌15min，减压浓缩，加入300mL二氯甲烷，控温15～25℃滴加160mL 2mol/L的硫酸，有泡沫出现，搅拌15min，加160mL水，分液，有机相依次用250mL水洗涤，250mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，再用四氢呋喃和乙醚体积比为2:3混合溶液重结晶，得中间体5，摩尔收率94.2％，HPLC纯度98.8％。
将中间体5(9.51g,24mmol，HPLC纯度98.8％)溶于500mL四氢呋喃，氮气保护下，降温至0℃，将0.1mol二甲亚砜钠盐溶于50mL二甲亚砜和四氢呋喃的混合溶液并滴入反应瓶中，在室温下搅拌30min反应完毕，加入1.25L二氯甲烷和2.0L饱和氯化铵溶液搅拌5min，静置分液，水相用1.25L×2二氯甲烷洗涤两次，合并有机相，用1.0L水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液经减压浓缩，得中间体6，摩尔收率98.0％，HPLC纯度96.7％。
将中间体6(9.13g,23.5mmol，HPLC纯度96.7％)溶于250mL四氢呋喃和25mL水的混合溶液中，氮气保护，在室温下加入铝汞齐(10.0g,0.36mol)，搅拌90min，过滤滤除固体，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩，向浓缩液中加入200mL乙醚和50mL水的混合溶液，搅拌，静置，分出水相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，浓缩液再经二氯甲烷和乙醚体积比为1:1.8的混合溶液重结晶得中间体7，摩尔收率86.4％，HPLC纯度99.0％。[α]20D＝+8.0(c＝1.78,氯仿)
向三口烧瓶中加入中间体7(7.0g,21.5mmol，HPLC纯度99.6％)，用42mL二氯甲烷溶解，0℃，氮气保护下，滴加三乙胺(6.0mL,43mmol)，然后再滴加三甲基氯硅烷(6.00mL,47.3mmol)，0℃下搅拌反应1～2h，反应结束，向反应体系中加入100mL二氯甲烷稀释，反应液倒入100mL冰水中，萃取、收集有机相，依次用100mL×2水洗涤两次，100mL×2饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压浓缩至干得中间体8，摩尔收率为98.7％，HPLC纯度98.4％。
向反应瓶中加入中间体8(10.1g，21.5mmol，HPLC纯度98.4％)的二氯甲烷溶液，分批加入三氯化铝(8.6g,64.5mmol)，降温至0℃，缓慢滴入30mL溶有化合物12(5.0g,21.5mmol)的二氯甲烷溶液，0℃搅拌30min，自然升至室温，搅拌6-8h，将反应液倒入的70mL质量分数为3％HCl溶液中，0℃保温搅拌10min，室温搅拌0.5～1h，静置分液，分出有机相，水相用40mL二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相用100mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液经二氯甲烷和异丙醚体积比为1:4的混合溶液重结晶，再用乙醇和乙醚体积比为1:5的混合溶液重结晶，得中间体9。摩尔收率93.9％，HPLC纯度99.7％。
将中间体9(9.3g，19.1mmol，HPLC纯度99.7％)溶于120mL二氯甲烷，氮气保护下，降温至2-8℃，滴入20mL溶有二甲基溴化硼(4.6g,38.2mmol,)的二氯甲烷溶液，保温2-8℃搅拌2h，将反应液倒入80mL饱和碳酸氢钠溶液和120ml四氢呋喃的混合溶液，搅拌15min，分液，水相用80mL×3二氯甲烷萃取三次，收集合并有机相，有机相用160mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得柔红酮，摩尔收率98.2％，HPLC纯度99.5％。
[1] [中国发明] CN201810259489.2 一种表柔比星中间体柔红酮的合成方法