140462-76-6 / 盐酸奥洛他定

【概述】

盐酸奥洛他定(olopatadine hydrochloride)是由日本协和发酵公司开发并上市的抗过敏药,先后在欧、美、日等多国上市。具有抑制组胺释放及选择性拮抗HI受体的双重作用，且无HI受体拮抗剂类抗过敏药常见的中枢神经系统抑制及心脏毒副作用,口服用于过敏性鼻炎、皮肤刺激、多形性渗出性红斑和荨麻疹等的治疗。其滴眼液用于治疗过敏性结膜炎。该药既能够抑制肥大细胞释放组胺,又可较高选择性地拮抗H1受体,对α肾上腺素受体、多巴胺受体及M1、M2受体无作用,其中枢神经系统方面的副作用少,是新一代的抗过敏首选药。

【制备方法】

1.以对羟基苯乙酸和苯酞为原料,经缩合、环合、Wittig反应等合成了抗过敏药盐酸奥洛他定,总收率12.5%。

（1）Wittig试剂的制备 在反应瓶中加入二甲苯100mL,氮气保护下加入三苯基磷(PPh3)35.0g(133mmol)和1,3-二溴丙烷38.5g(191mmol),搅拌下于130℃反应20h。冷却,过滤,滤饼用二甲苯(100mL)洗涤,真空干燥得白色固体溴化3-溴丙基三苯基膦(5)53.4g,收率86.5%。 在冰浴冷却下向反应瓶中依次加入无水乙醇100mL,二甲胺14.9g(331mmol)和5 44.0g(95mmol),搅拌下升温至70℃ ,完全溶解后于室温反应20h。减压蒸出乙醇和二甲胺,加入热乙醇(75mL)溶解残余物,于65℃通入溴化氢气体至溶液呈酸性,保温40min后趁热过滤,滤液浓缩后放置析晶。抽滤,滤饼用乙醇重结晶得白色固体溴化3-二甲胺基丙基三苯基膦氢溴酸盐(6)(Wittig试剂)26.5g,收率56.3%。

（2）E/Z)-11-[ 3-二甲胺基丙烯基]-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂艹卓-2-乙酸甲酯[(E/Z)-4]的合成 在反应瓶中加入6 19.0g(38mmol)的THF(80mL)溶液,搅拌下于- 10℃ ～ - 5℃缓慢滴加2.2mol·L- 1正丁基锂(nBuLi)的正己烷溶液35mL(77mmol),滴毕,反应1h;加入2 4.0g(15mmol)和THF 16mL,回流反应7h。冷却,蒸出THF,加水20mL,用浓盐酸调至pH1,乙酸乙酯(2×30mL)洗涤,水层用20%NaOH溶液调至中性,减压蒸馏至干得(E/Z)-3。 在反应瓶中加入(E/Z)-3,甲醇40mL和对甲苯磺酸(TsOH)4.0g(23mmol),搅拌下回流反应4h。蒸出甲醇,残余物用乙酸乙酯溶解,再用5%NaOH溶液洗至中性,活性炭脱色,无水Na2SO4干燥,减压蒸出乙酸乙酯得浅黄色油状物(E/Z)-4 3. 4 g,收率64.5%。

（3）盐酸奥洛他定的合成 在反应瓶中加入(E/Z)-4 3.3g(9mmol),甲醇40mL和浓盐酸20mL,搅拌下回流反应5h。蒸干溶剂,加入异丙醇8mL,加热溶解残余物,置冰浴中结晶,抽滤,滤饼用混合溶剂[V(丙酮)∶V(水)= 3∶2]重结晶得盐酸奥洛他定。

图1为盐酸奥洛他定的合成路线1

2.以对羟基苯乙酸和苯酞为原料,经亲核取代、脱水环合、Wittig反应、成盐制备盐酸奥洛他定。

（1）4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸(4)的制备 在250 mL三颈瓶中,加入对羟基苯乙酸10.0 g(0.06 mol)、苯酞8.1 g(0.06 mol)、DMF60 mL,搅拌溶解,滴加7.0 g(0.13 mol)氢氧化钾的甲醇溶液,滴加完毕,回流反应1 h,蒸去甲醇,然后升温回流反应3 h,冷却,将反应液倒入50 mL水中,用4 mol/L盐酸溶液调pH 2,有大量白色沉淀生成,静置1 h,抽滤得白色固体,水洗,干燥,乙醇重结晶,得白色固体。

（2）6,11-二氢苯骈[b,e]氧杂-11-酮-2-乙酸 乙酯(5)的制备在100 mL三颈瓶中,加入五氧化二磷25 g,在室温下,缓慢滴加绝对乙醇22.7 mL,然后升温至110℃反应1 h,加入4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸(4)10.0 g(33 mmol),在110℃下反应2 h,冷却,倾入冰水中,用乙酸乙酯萃取(30 mL× 3),合并乙酸乙酯层,水洗至pH 7,无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂,得褐色油状物9.4 g,收率90%。

（3）6,11-二氢苯骈[b,e]氧杂-11-酮-2-乙酸(6)的制备 将上步制得的褐色油状物置于100 mL茄形瓶中,加入4 mol/L氢氧化钠溶液20 mL,回流反应1 h,冷却,用2 mol/L盐酸溶液调pH 5,用乙酸乙酯萃取(20 mL× 3),合并乙酸乙酯,水洗至pH 7,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,得黄色黏稠物,用乙酸乙酯和乙醚重结晶,活性炭脱色,得淡黄色晶体7.1 g,收率83%。

（4）顺)-11-[3-二甲胺基丙烯基]-6,11-二氢苯骈[b,e]氧杂-2-乙酸(7)的制备 在250 mL三颈瓶中,加入3-二甲胺基丙基三苯基磷氢溴酸盐14.4 g(28 mmol)、THF80 mL,在冰盐浴冷却下,缓慢加入1.92 mol/L正丁基锂的正己烷溶液40 mL,加完后,0℃以下搅拌反应1 h,加入4 g(14 mmol)化合物6的20 mLTHF溶液,加热回流反应12 h,冷却,蒸去THF,残留物用20 mL水溶解,用乙醚萃取(15 mL×2),将水溶液用浓盐酸调pH 2,用乙酸乙酯萃取(15 mL× 2),水溶液再用4 mol/L氢氧化钠溶液中和至pH 7,浓缩除去水,得化合物7的粗品3.1 g,收率65%。 粗品用异丙醇重结晶2次,得(Z)-7 0.97 g,收率31.2%。

（5）盐酸奥洛他定(1)的制备 将上述制得的奥洛他定0.45 g溶于2 mL异丙醇中,通氯化氢气体,室温搅拌1 h,浓缩,残余物用丙酮重结晶,得0.25 g白色粉状固体,收率50%,mp 251℃(分解)。

图2为盐酸奥洛他定的合成路线2

【药效学】

在细胞体外实验中,盐酸奥洛他定对H1受体有较强的选择性亲和力,在含有组胺H1受体的人视觉细胞中,盐酸奥洛他定对组胺诱导的磷酸肌醇转导抑制率IC50为9-39nM,在人结膜炎上皮细胞中,盐酸奥洛他定阻止前炎症细胞色素IL-6和IL-8的分泌,其抑制率分别IC50为5.5,1.7nM,盐酸奥洛他定抑制组胺从人结膜炎肥大细胞中释放,其抑制率IC50为559nM。盐酸奥洛他定的半衰期约是3小时,服用后半小时达最大效应,生物利用度达83%,它在体内进行单去甲基化、双去甲基化、位氧化代谢,主要通过尿和胆汁消除。一般药理学研究表明奥洛他定对中枢神经系统,心血管系统几乎没有作用。

【药理作用】

盐酸奥洛他定属于二苯骄氧草类衍生物,分子中碱性基团对受体具有较强拮抗作用,还抑制肥大细胞释放炎症介质通过引入亲水性梭基酸性基团,克服中枢镇静副作用。

【应用】　

口服治疗过敏性鼻炎、风疹,瘤痒性皮肤病湿疹,皮炎,痒疹,皮肤瘤痒症,普通牛皮癣,多种形式的渗出性红斑,皮肤刺激、多形性渗出性红斑和尊麻疹。1%滴眼液治疗过敏性结膜炎。

【主要参考资料】

[1]薛建英,陈泠,谭国良,张瑞华,陈国良.抗过敏药盐酸奥洛他定的合成工艺研究[J].中国药物化学杂志,2004(06):49-50+53+5.

[2]薛建英. 新型抗过敏药盐酸奥洛他定的合成工艺研究[D].沈阳药科大学,2004.

[3]刘敏,杨艺虹,张珩,萧红街,杨建设.盐酸奥洛他定的合成[J].合成化学,2009,17(05):637-639+644.