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妥曲珠利砜又叫帕托珠利。球虫病是家禽中最为常见和侵害性最强的一种疾病，对养殖业的危害是相当大的，目前 能控制本病的主要手段仍然是药物防治，帕托珠利（又名泊那珠利、妥曲珠利砜、托曲珠利砜或托三嗪砜）是由德国bayer公司开发的一种抗球虫病的新药物。该药于2001年由美国 FDA批准上市，用于治疗洪氏新孢子虫（Neospora hughsi）和肉孢子虫（Sarcocystis）等球虫引起的哺乳动物中枢性疾病，与以往抗球虫药物妥曲珠利相比，帕托珠利最大的特点是可 以透过血脑屏障，直接杀死位于大脑和脑脊液中的原生动物，有效缓解EPM症状。研究表明，帕托珠利在动物体内杀死球虫的同时不影响动物自身免疫力的产生，随着自身免疫力的增强，患病动物可以逐渐摆脱对药物的依赖，同时研究表明帕托珠利比妥曲珠利具有更低的毒效应水平。因此，帕托珠利具有更好的市场开发应用前景。
目前，帕托珠利的合成工艺主要有三种：
1、
该路线的优点是：反应步骤较少，总收率较高；但该路线的缺点是：路线中还原反应采 用雷尼镍（Raney‑Nickel），易燃易爆，操作比较危险；而在异氰酸酯化、环合反应中采用易燃易爆、剧毒的异氰酸甲酯（CH3NCO）、氯甲酰异氰酸酯（ClCONCO）等危险品，其安全性要求很高，不利于工业化生产。
2、
该路线的优点是：避免了使用易燃易爆、剧毒的异氰酸甲酯、氯甲酰异氰酸酯等危险品；但该路线的缺点是：路线中还原反应仍采用雷尼镍，易燃易爆，操作比较危险；而在的合成中又采用了剧毒物光气（COCl2），所以该路线仍不利于工业化生产。
3、
该路线的优点是：与路线2相比，收率有了较大提高；但该路线的缺点是：路线中还原 反应仍采用易燃易爆的雷尼镍；同时在异氰酸酯化反应中仍采用剧毒的异氰酸甲酯和光气，所以该路线也不利于工业化生产。
另外，中国专利文献CN102285927（申请号201110178952.9）报道了帕托珠利较为简单的合成新方法，合成路线如下：
该路线的优点是相对于前述生产方法，避免了使用一些剧毒物质，操作比较简单，易于工业化生产，但该路线的缺点是：还原反应中采用毒性比较大的水合肼（N2H4·H2O）做反应物，同时操作比较繁琐；在的合成中，采用固体光气代替光气，虽然较前述路线污染较小且易操作，但该反应通常在‑10°C~‑5°C滴加固体光气，然后再加热回流，操作繁琐，且需要HCl尾气吸收设备；在氧化反应中采用价格相对较高、稳定性不高的双氧水做氧化剂；因此，该路线在工业化生产中仍需改进。
CN201210454978.6的技术方案如下：一种帕托珠利的制备方法，包括如下步骤：
(1)3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑硝基苯的合成：
将对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂和二甲亚砜按1：(1~1.6)：(4~10)的摩尔比投入到反 应容器中，在70~100℃下缓慢滴加27%~47%质量浓度的2‑氯‑5‑硝基甲苯的二甲亚砜溶液， 所述对三氟甲硫基苯酚：2‑氯‑5‑硝基甲苯的摩尔比为1：（1~1.2），滴完后，120~180℃反应 4~6h，反应完成后减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤干燥，石油醚重结晶得3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑硝基苯；其产率达90%~95%，结构式如下：
(2)3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑苯胺的合成：
将步骤（1）制备的3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑硝基苯、铝粉、氯化铵和C1~C4 低度级脂肪醇按1：(2.5~3.5)：(2.5~3.5)：(15~20)的摩尔比投入到反应器中，加热回流反应 12~16h，反应完成后过滤并用少量C1~C4低度级脂肪醇洗涤，对滤液减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤并干燥滤饼得3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑苯胺；其产率达85%~90%， 结构式如下：
(3)3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑苯基异氰酸酯的合成：
将步骤（2）制备的3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑苯胺、二碳酸二叔丁酯、4‑二甲 氨基吡啶和溶剂按1：(1~1.5)：(0.02~0.2)：(6~15)的摩尔比投入到反应器中，所述溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，室温搅拌反应3~5h，反应完成后减压蒸馏蒸除溶剂，继续减压 蒸馏，收集温度为142~150℃、压力为40Pa条件下的馏分，冷却固化，得3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑苯基异氰酸酯；其产率达90%~96%，结构式如下：
(4)1‑[3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑间甲苯基]‑1,3,5‑三嗪‑2,4,6‑三酮的合成：
将步骤（3）制备的3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑苯基异氰酸酯、甲基脲和丙酮按 1：(1.1~1.3)：(5~10)的摩尔比投入到反应器中，加热回流反应5~8h，反应完成后冷却，过滤，对滤液减压浓缩，浓缩液溶于碳酸二乙酯中，缓慢滴加18%~35%质量浓度醇钠的无水醇溶液，所述3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑苯基异氰酸酯：碳酸二乙酯：醇钠的摩尔比为1：(7~12)：（1.5~3），常温搅拌反应2~4h，蒸馏除去醇溶剂80%以上，加热回流反应 8~12h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液倒入冰水中并调pH 7~8，固体析出，过滤并干燥得 1‑[3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑间甲苯基]‑1,3,5‑三嗪‑2,4,6‑三酮；其收率达91%‑94%， 结构式如下：
(5)帕托珠利的合成：
将步骤（4）制备的1‑[3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑间甲苯基]‑1,3,5‑三嗪‑2,4,6‑三 酮、10%质量浓度的次氯酸钠水溶液和四氢呋喃投入到反应器中，所述1‑[3‑甲基‑4‑（4‑三氟 甲硫基苯氧基）‑间甲苯基]‑1,3,5‑三嗪‑2,4,6‑三酮：次氯酸钠：四氢呋喃的摩尔比为1：（0.4~0.6）：(5~8)，室温搅拌反应3~5h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液加入到冷却水中冷却并过滤析出的固体，将滤出的固体用醇类溶剂重结晶得帕托珠利；其收率达92%‑96%， 结构式如下：
本发明有如下有益效果：
1、反应路线中不使用雷尼镍、异氰酸甲酯、氯甲酰异氰酸酯、光气、固体光气和水合肼等危险品，操作安全可靠。
2、所用原料易得，生产成本低廉。
3、所用原料污染低，生产过程环境友好。
4、制备方法简单，不需要特殊设备，产品帕托珠利总收率达60%以上，易于规模化工业生产。
[1] CN201210454978.6 一种帕托珠利的制备方法